【AJH】奥加伊妥珠单抗加入CLL和NHL异基因移植预处理的长期结局：MD安德森1/2期研究

奥加伊妥珠单抗预处理

奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，INO)是人源化抗cd22单克隆IgG4抗体。CD22在超过90%的急性B淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者中表达。在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1期和2期试验中，INO单药或联合利妥昔单抗均显示出抗肿瘤活性和可控制的毒性。在1期研究中，INO的最大耐受剂量(MTD)为1.8 mg/m²，具有临床疗效和可接受的毒性。在另一项研究中，复发性急性B淋巴细胞白血病患者随机分配接受INO单药治疗或标准化疗，结果INO组的完全缓解(CR)率、总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率更高。然而，肝静脉闭塞性疾病(VOD)是INO的主要不良反应，尤其是在接受异基因干细胞移植(HSCT)的患者中。如果患者接受含两种烷化剂的移植预处理，或在HSCT前胆红素水平升高≥正常上限，则有VOD风险。

INO在HSCT预处理中的安全性仍不确定，而谨慎选择预处理方案可能降低VOD的发生风险。因此MD安德森癌症中心Issa F. Khouri教授牵头开展了一项前瞻性研究，以评估在含苯达莫司汀、氟达拉滨、利妥昔单抗(BFR)的标准方案基础上加用INO治疗适合HSCT的B细胞CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者的安全性和疗效，研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究方法

该研究为研究者发起的单中心1/2期研究，纳入18 - 70岁、为耐药或复发的CD22+慢性淋巴细胞白血病(CLL)或NHL， ECOG 0-2和充足器官功能储备。其他要求包括有6/6HLA相合的同胞供者，或者如果没有同胞供者，则要求有HLA-A、HLA-B、HLA-C和DRB1相合无关供者。此外排除活动性中枢神经系统受累、既往暴露或已确诊INO难治性、入组研究前6个月内接受过自体移植、妊娠、母乳喂养以及已知感染HIV、人类嗜T淋巴细胞病毒或乙型或丙型肝炎病毒。其他排除标准包括胆绞痛病史，在研究注册前2年内并发其他恶性肿瘤(鳞状细胞癌或基底细胞癌除外)，未控制的感染，在研究入组后6个月内发生卒中或心肌梗死，严重的内科或精神疾病，或者在研究注册前3周内使用其他研究药物。

作为预处理方案，在门诊通过静脉给药(IV)给予递增剂量的INO (第-13日，0.6、1.2或1.8 mg/m²)。INO治疗前口服对乙酰氨基酚650 mg，静脉注射苯海拉明25 mg，静脉注射氢化可的松25 mg。在第-5、-4和-3日，患者住院接受每日静脉注射氟达拉滨30 mg/m²和每日静脉注射苯达莫司汀130 mg/m²；在第-6日、+1日和+8日接受375 mg/m²利妥昔单抗治疗。第0天行HSCT。

移植物抗宿主病(GVHD)预防方案：他克莫司0.015 ~ 0.03 mg/kg静脉滴注，第-2天开始；甲氨蝶呤5 mg/m2静脉滴注，第+1、+3、+6天。接受相合无关供者(MUD)移植的患者在第+11天额外接受甲氨蝶呤5mg/m²，在-1和-2天接受兔抗胸腺细胞球蛋白1 mg/kg静脉滴注。无活动性GVHD的患者在HSCT后6个月开始他克莫司减量。从第+7天开始，以5 μg/kg/天的剂量皮下注射粒细胞集落刺激因子，直至中性粒细胞绝对计数>0.5X10⁹/L且保持3天。患者按照机构指南接受抗生素、抗病毒药物和抗真菌药物的支持性治疗。为避免抗真菌药相关的肝毒性，患者接受卡泊芬净治疗直至第+30日，之后如果肝功能在正常范围内，则可根据HSCT标准治疗将治疗改为唑类药物。

主要终点是确定在CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者接受HSCT时，INO与含烷化剂的BFR预处理方案联用时的安全性，次要终点为分析总生存期和无进展生存期。

此外还回顾性比较了本队列与一组复发性淋巴系统恶性肿瘤患者(n=56)的结果，这些患者在MD安德森接受相同的含烷化剂预处理(BFR)、HSCT和相同的GVHD预防，这些治疗是在之前发表的一项前瞻性研究 (www.clinicaltrials.gov。#NCT00880815)中进行的，于2009年4月1日至2013年2月22日开展。

研究结果

患者

2014.1.24-2.19.9.28共入组26例患者，其中6例(23%)进入1期研究：4例接受0.6 mg/m² INO治疗，2例接受了1.2 mg/m² INO治疗。所有患者均未出现剂量限制性毒性。其余20例(77%)患者进入2期研究，最大剂量为1.8 mg/m²。

患者特征见表1和表2。许多患者患有具有高危特征，最值得注意的是，46%的患者在进入研究时年龄≥60岁，42%的患者造血细胞移植特异性合并症指数(HCT-CI)≥3。疾病特征方面，在接受检测的9例CLL患者中，有7例(78%)检出TP53突变，其中4例单独检出TP53突变，3例同时检出其他突变。在接受检测的套细胞淋巴瘤(MCL)患者中，有25%检出TP53突变；此外在接受检测的6例MCL患者中，4例(83%)存在增殖率升高(Ki67染色≥30%)，25%呈母细胞样特征。所有患者既往均接受过多线治疗。1例Richter转化患者对免疫化疗联合纳武利尤单抗难治。CLL患者移植前接受的小分子抑制剂包括伊布替尼(n=6；5例患者因难治性疾病停药，1例患者桥接移植)、idelalisib(2例；均为难治性疾病)、维奈克拉(n=5；均为既往伊布替尼难治患者)。此外，1例患者为CAR-T细胞疗法难治。8例MCL患者中有4例既往接受过伊布替尼治疗(2例进展，2例桥接移植)。入组时，18例(69%)患者达到CR, 7例(27%)达到部分缓解(PR)， 2例(4%)达到疾病稳定。11例(42%)移植自HLA相合同胞，15例(58%)移植自MUD。

结局

所有患者在接受未经处理的供体移植物后均获得植入。中性粒细胞计数>0.5X10⁹/L的中位时间为移植后6.5天，血小板计数恢复至>20X10⁹/L的中位时间为0天。11例(42%)患者未出现重度中性粒细胞减少(ANC< 0.5X10⁹/L)，20例(77%)患者未出现血小板计数<20X10⁹/L。所有患者均获得供者细胞植入，无继发性植入失败。截至+30日，中位供者髓系和T细胞比例分别为89%和99.5%，且在+90天都增加到100%。

生存患者中位随访48.7个月，5年OS率和PFS率分别为84%和80%(图1A)。7例PR患者移植后6例转为CR；1例SD患者HSCT后转为CR。不同组织学亚型的OS和PFS差异均无统计学意义。接受相合同胞供者移植的患者OS和PFS率为100%，而MUD分别为72% (p=0.06；图1B)和64% (p=0.03；图1C)。患者数量少而无法进行多因素分析。

具体到CLL队列，7例在研究开始时达到PR或SD，HSCT后7例中6例获得CR（1例HSCT后未达到CR的患者既往对化学免疫疗法、伊布替尼、idelalisib和CAR-T细胞疗法均难治）；这6例CR患者中有4例有MRD结果，移植后中位19个时均为阴性，其中1例MRD-患者出现霍奇金淋巴瘤复发。4例CLL在进入研究时处于CR，3例在HSCT后接受了MRD评估，且在中位18个月时呈阴性；3例CR患者中有1例在研究开始时为MRD+。

安全性

大多数患者在移植后接受了至少4个月的随访，因此可评估GVHD。II-IV级和III-IV级急性GVHD累积发生率分别为27%和4%。广泛性慢性GVHD的累积发生率为50%。在相合同胞和无关供者之间，急性(p=0.92)或慢性GVHD (p=0.39)的发生率均无统计学显著性差异。

INO预处理未导致剂量限制性毒性。无一例患者发生黏膜炎或脱发。1例患者输注INO过程中出现2级腹痛，后缓解。接受INO治疗的患者肝功能毒性反应轻微(表3)。1例患者出现3级VOD；该患者在HSCT前接受了纳武利尤单抗治疗，同时发生了难治性超急性GVHD。

4例患者在30天内出现4级非血液学不良反应，但归因于移植过程而非INO本身；包括细菌感染(3例)和植入综合征相关的低氧血症(1例)。无5级毒性反应。所有毒性作用均消失。

4例患者在研究期间死亡，2例死于急性GVHD(包括上述1例VOD患者)，1例死于慢性GVHD, 1例死于疾病进展。1、2和5年的治疗相关死亡（TRM）率为12%。

对照队列分析

正如方法部分所述，作者还将该队列与56例在MD安德森接受相同的含烷化剂的预处理(BFR)、HSCT和相同GVHD预防的复发性淋巴系统恶性肿瘤患者队列进行对比，两组之间的患者、疾病和移植特征相似(表1和2)。两组间植入时间或供者细胞比例无统计学显著差异，本研究没有观察到移植失败，而对照组有2例患者发生继发性移植失败。表3总结了肝毒性特征和发生率。

两组100天II-IV级和III-IV级急性GVHD发生率差异无统计学意义，但研究组2年广泛性慢性GVHD的发生率高于对照组(50% vs 25%，p=0.019)，且50%的病例为新发型。两组的TRM率无统计学差异(12% vs 9%，p=0.67)，但对照组存活患者的随访时间长于研究组（中位随访101.3个月 vs 48.7个月，p<0.001)。

研究组和对照组的5年OS率和PFS率相似，但具体到淋巴瘤患者，研究组较对照组有更好的5年OS (93% vs 68%，p=0.13；图2A)和5年PFS(93% vs 58%，p=0.07；图2B)。该现象在CLL患者中没有观察到，研究组和对照组的5年OS和PFS分别为72% vs 93% (p=0.30)和62% vs 59% (p=0.73)。

总结

该研究报告了相关领域第一项前瞻性研究，评估了将INO作为含一个烷化剂预处理的一部分，用于接受HSCT的复发/难治性CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者。共纳入26例患者，其中6例(23%)进入1期研究：4例接受0.6 mg/m² INO治疗，2例接受1.2 mg/m² INO治疗，这些患者均未出现剂量限制性毒性。其余20例(77%)患者进入2期研究，最大剂量为1.8 mg/m²。1例患者发生VOD，该患者在HSCT前立即接受过纳武利尤单抗治疗，同时发生超急性 (GVHD。5年TRM为12%。中位随访48.7个月，5年OS率和PFS率分别为84%和80%。与同期接受相同预处理但未接受INO的历史队列(n=56)相比，INO组在肝毒性发生率、植入时间、TRM和急性GVHD风险方面均无明显差异，且接受INO治疗的淋巴瘤患者有优于对照组的5年OS(93% vs 68%)和PFS(93% vs 58%)的趋势。

总的来说，对于接受HSCT的复发/难治性CD22+淋巴系统恶性肿瘤患者，在烷化剂预处理基础上添加最大剂量为1.8 mg/m²的INO是可行和安全的，未增加VOD风险，未发现剂量限制性毒性，骨髓抑制水平为轻度，大多数患者未发生重度血小板减少，约半数患者未发生重度中性粒细胞减少，仅1例患者出现3~4级非血液学不良反应。作者中心还在开展更多的研究，以进一步探索INO在其他疾病如需要HSCT的急性淋巴细胞白血病中的有效性和安全性。

参考文献

Khouri IF, Alzahrani K, Kantarjian H, et al. Safety and long-term survival results of the addition of inotuzumab ozogamicin to the conditioning regimen of allogeneic stem cell transplantation: A single-center phase 1,2 trial. Am J Hematol. 2024;1‐8. doi:10.1002/ajh.27254