Nat Chem Biol：百草枯可致帕金森症，却确证三个基因位点可抗氧化！
2017-10-27 佚名 Medical Xpress
最近有一些药学研究者使用CRISPR-Cas9基因编辑系统确证了因使用百草枯（一种除草剂）而导致帕金森病发生的相关基因。并且发现了可以抵制药物毒性的三个基因。
百草枯（Gramoxon）是一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用，化学名称是1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐。百草枯对人毒性极大，且无特效解毒药，已被20多个国家禁止或者严格限制使用。然而近日，研究人员发现百草枯可以导致帕金森症，而在这个过程中，研究人员确定桑基因可以抵抗百草枯的氧化作用。
最近有一些药学研究者使用CRISPR-Cas9基因编辑系统确证了因使用百草枯（一种除草剂）而导致帕金森病发生的相关基因。并且发现了可以抵制药物毒性的三个基因。
据西北大学费因伯格医学院肺医学博士Navdeep Chandel和重症监护科医学教授David W. Cugell所说，他们利用CRISPR-Cas9的基因编辑工具，通过遗传筛选的方式来探讨生物学的氧化应激行为。
相关研究成果发表在《Nature Chemical Biology》杂志上。
《A CRISPR screen identifies a pathway required for paraquat-induced cell death》
Chandel实验室的博士后Colleen Reczek博士为第一作者。其他作者包括Chandel实验室Walter S教授的学生Hyewon Kong，Life Sciences的研究生Lucienne Driskill，还有博士后Inmaculada Martinez-Reyes。
Chandel实验室的一位细胞和分子生物学教授说到：百草枯会通过氧化应激反应导致细胞死亡。
所以它在美国是限制使用的，在欧洲更是禁止使用。但在亚洲和一些发展中国家，百草枯仍然被广泛使用。吸入百草枯会导致肺纤维化甚至死亡，但2011年的研究显示百草枯使用率的提高与更多的帕金森病的发生之间存在关联，这使得科研人员重新开始研究百草枯对人类的危害。
最近的研究显示：小脑中黑质纹状体部位的多巴胺能神经元功能的减少有可能导致帕金森病的产生。这些神经元易受到氧化应激反应的伤害，而百草枯正是通过这种氧化应激反应导致了帕金森病。
Chandel 提到：“百草枯会导致一系列氧化反应，并且多巴胺能神经元最易受到其攻击。”
Chandel和他的同事研发了一种使用CRISPR-Cas9基因编辑系统的主动筛选方法，并用此方法了研究了成千上万个细胞。
Chandel说：“百草枯最容易对代谢蛋白质产生氧化损害，所以我们的研究定位于3000基因编码的代谢蛋白质，而不是18000-20000基因编码的人类细胞。”
他们用百草枯处理实验细胞，绝大多数细胞都死了。但有一些敲除了特定基因的细胞活了下来，这个现象暗示了某个基因可以抵御百草枯的毒性。
紧接着科学家确证了有三个基因可以抵抗百草枯的毒性——POR， ATP7A 和SLC45A4。POR是内质网中的一种蛋白质，被认为是导致损伤的主要氧化源。Chandel说到：“研究这些基因可以帮助人们更好的了解哪些人易受到百草枯的损害。例如，有一些人由于基因突变，导致他们特定的基因表达过多，这就使得他们在工作时更易收到百草枯的危害。”
当然，文章中更有价值的部分是通过概念验证的方法证明了生物学的氧化应激行为。
其实早些有一些文献提及了POR与氧化应激之间存在关系，但是只有这篇文章发现了其与线粒体有关。
Chandel认为：“现在我们可以研究氧化应激因子是如何工作的。我们这篇文章最精彩的部分就是我们通过CRISPR技术来达到一个科学的基因筛选方法。”
Chandel继续道：“研究应激氧化在未来是大有裨益的。基于此研发的药物可以在肿瘤细胞中产生氧化应激，进而导致其凋亡，而正常细胞则不会受到影响。当然目前有一些类似作用的药物存在，但他们具体的作用机制还没有研究透彻。生物的氧化应激仍然是一个谜团，但CRISPR介导的主动筛选方法是研究它的一个非常重要的手段。
原始出处：
Colleen R Reczek， Klvan Birsoy， Hyewon Kong， et al. A CRISPR screen identifies a pathway required for paraquat-induced cell death. Nature Chemical Biology (2017) doi：10.1038/nchembio.2499.
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