Mol Cancer：武汉大学周福祥等团队合作发现促进结直肠癌进展的调控新机制

细胞衰老在抗癌治疗过程中经常发生，持续性衰老肿瘤细胞(STCs)通过旁分泌衰老相关分泌表型(SASP)促进肿瘤进展。细胞外囊泡(EVs)最近作为SASP的新成分出现，主要介导SASP的促肿瘤作用。值得注意的是，STCs释放的EVs对肿瘤进展的潜在影响在很大程度上仍然未知。

2024年4月4日，武汉大学周福祥及Peng Jin共同通讯在Molecular Cancer、在线发表题为“Therapy-induced senescent tumor cellderived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-κB p65 nuclear translocation”的研究论文，该研究表明治疗诱导的衰老肿瘤细胞源性细胞外囊泡通过serpine1介导的NF-κB p65核易位促进结直肠癌的进展。化疗药物和放疗可在体外和人结直肠癌组织中诱导结直肠癌细胞衰老。抗肿瘤治疗后p16和p21的表达显著升高显示LARC的无病生存期(DFS)和mCRC的无进展生存期(PFS)较短。

与非STCs相比，STCs释放的富含SERPINE1的EVs数量增加，这进一步促进了受体癌细胞的进展。用一种特异性抑制剂tiplaxtinin靶向SERPINE1，可以显著减弱STCs衍生的EVs的促瘤作用。此外，抗肿瘤治疗后SERPINE1表达增加较大的患者LARC的DFS较短，mCRC的PFS较短。从机制上讲，SERPINE1与p65结合，促进其核易位，随后激活NF-κB信号通路。因此，化疗药物和放疗可在体外和人结直肠癌组织中诱导结直肠癌细胞衰老。治疗诱导的衰老肿瘤细胞源性细胞外囊泡通过serpine1介导的NF-κB p65核易位促进结直肠癌进展。

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是世界范围内发病率最高、致死率最高的恶性肿瘤之一。化疗、放疗和靶向治疗已广泛应用于结直肠癌患者的临床治疗。然而，由于患者经常出现肿瘤复发和转移，治疗效果并不理想。因此，了解这一过程背后的机制对于开发新的治疗策略至关重要。

细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，由各种内部或外部刺激触发，包括端粒缩短、致癌和遗传毒性应激、缺氧和营养剥夺。有趣的是，癌细胞在接受化疗和放疗等抗癌治疗时可以呈现衰老，这被称为治疗性衰老(TIS)。尽管近年来有多项研究调查了TIS与肿瘤进展的关系，但仍缺乏TIS临床预后的体内证据。研究表明，经过抗癌治疗后，衰老肿瘤细胞(STCs)可在肿瘤中逐渐积累。更重要的是，STCs保持代谢活性并分泌大量促炎细胞因子和趋化因子，称为衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)。越来越多的证据表明，STCs分泌的SASP通过旁分泌信号影响邻近细胞的恶性生物学行为，从而导致有害后果。值得注意的是，目前大多数研究主要集中在SASP的细胞因子和趋化因子上，对EVs作为SASP的新组成部分知之甚少。

STCs分泌的EVs进一步增强了受体癌细胞的恶性生物学行为（图源自Molecular Cancer ）

EVs是小的细胞源性膜结合囊泡，含有异质性内容物，包括遗传物质、蛋白质和脂质。尽管EVs最初被认为只是一种消除细胞中不需要成分的机制，但EVs作为细胞间通讯的重要介质的新兴作用正在得到重视。据报道，EVs与多种疾病有关，包括免疫反应、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症。特别是，癌细胞和癌症相关基质细胞分泌的EVs已被证明可促进肿瘤进展。有趣的是，最近的几项研究表明，除了分泌蛋白质外，衰老细胞还表现出EVs分泌增加。此外，衰老细胞释放的EVs通过富集EphA2对邻近癌细胞发挥促生长作用。此外，衰老的基质细胞通过SIRT1损失介导的EVs过度产生促进化学耐药。值得注意的是，目前大多数文献都集中在衰老基质细胞产生的EVs的作用上。STCs衍生的EVs在CRC中的负载物和功能仍未被探索。

该研究提供了TIS临床预后的活体证据，研究结果表明，化疗和放疗后肿瘤组织中大量存在的STCs通过产生大量富含SERPINE1的EVs来负责肿瘤的进展。机制上，SERPINE1与NF-κB p65结合，促进其核易位，激活NF-κB信号通路。该研究揭示了STCs衍生的EVs的肿瘤促进作用，并指出SERPINE1是克服TIS相关CRC进展的治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01985-1