Cell Res：VGLL4调控YAP-TEAD在肺癌中起重要作用

来自中科院上海生命科学研究院、复旦大学的研究人员证实，VGLL4通过负向调控Hippo信号通路下游转录因子复合物YAP-TEAD，在肺癌中发挥肿瘤抑制因子作用。这一研究发现在线发表在1月24日的《细胞研究》Cell Research 杂志上。

中科院上海生命科学研究院的季红斌（Hongbin Ji）研究员、张雷（Lei Zhang）研究员和周兆才（Zhaocai Zhou）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

肺癌是全球范围内具有高死亡率的最普遍确诊的癌症类型之一。根据病理学上的差别，肺癌大致可以分为两种主要亚型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。作为最常见的类型，NSCLC占据了80%的肺癌病例，可进一步细分为腺癌（ADC，约占48%）、鳞状细胞癌（SCC，约占28%）和大细胞癌（LCC，约占24%）。尽管近年来的靶向治疗取得了很大的进展，但肺癌的预后仍然极差，五年存活率仅为10-15%。

Hippo信号通路是几年前发现的一个信号转导通路，在进化过程中非常保守，在多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与人类的肿瘤发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

YAP是Hippo信号通路下游的效应因子，从果蝇到哺乳动物高度保守。当Hippo信号通路激活时，上游激酶磷酸化YAP，被磷酸化的YAP能够与细胞骨架蛋白14-3-3蛋白相互作用,停留在胞质内，不能进入细胞核激活基因转录。Hpo信号通路异常调控则可导致YAP稳定化并进入细胞核，与核内的转录因子相互结合，启动下游靶基因的转录。研究表明在广泛的人类实体瘤中YAP常常呈高水平表达，被视作是肿瘤发生的一个重要调控因子。

TEADs是细胞核内与YAP结合最主要的转录因子，YAP与TEAD结合后,依赖TEAD中DNA结合功能域,启动下游基因转录。 在哺乳动物基因组中包含有4种高度同源的TEADs。以往的研究证实，TEADs也在人类癌症中发挥了重要的作用。

近期的研究确定了VGLL是一组新的TEAD互作伴侣蛋白，参与了肿瘤形成。在哺乳动物中有4种VGLL蛋白，分别命名为VGLL1-4。不同于VGLL家族其他成员，VGLL4包含一个额外的TDU结构域，被认为具有不同的功能。例如，VGLL4可通过负调控凋亡蛋白抑制子（IAPs）来促进凋亡。然而，对于VGLL4在癌症中的作用还不是很清楚。

在这篇新文章中，研究人员确定VGLL4通过负调控YAP-TEAD复合物形成，在肺癌形成中发挥了肿瘤抑制作用。研究数据表明，在小鼠和人类肺癌样本中VGLL4常常呈低水平表达。异位表达VGLL4可显著抑制体外肺癌细胞的生长。此外，他们在小鼠模型中证实VGLL4可显著抑制肺癌进程。进一步，他们发现VGLL4抑制了YAP-TEAD转录因子复合物的活性。研究数据表明，VGLL4直接与YAP竞争结合TEADS，通过两个TDU结构域发挥了生长抑制功能。

鉴于YAP在多种人类癌症中起癌基因作用，并在干细胞内环境稳定和组织再生中发挥重要功能，操控YAP、TEADS和VGLL4之间的相互作用，有可能为人类癌症治疗和再生医学提供了一个新入口。

原文出处

Zhang W, Gao Y, Li P, Shi Z, Guo T, Li F, Han X, Feng Y, Zheng C, Wang Z, Li F, Chen H, Zhou Z, Zhang L, Ji H.VGLL4 functions as a new tumor suppressor in lung cancer by negatively regulating the YAP-TEAD transcriptional complex.Cell Res. 2014 Jan 24.