盘点：前列腺癌机制研究盘点（一）

【1】EBioMedicine：细胞外分泌的烟酰胺磷酸肌转移酶（eNAMPT）在前列腺癌进展中的作用

目前非常需要阻止侵袭性前列腺癌（PCa）的进展。预防侵袭性前列腺癌（PCa）的进展仍然是一个严重的需求。之前的研究表明，细胞外分泌的烟酰胺磷酸肌转移酶（eNAMPT）能够与TLR4结合，是一个具有多功能的先天免疫调节剂，且与PCa进展有关。最近，有研究人员调查了在PCa进展中eNAMPT作为诊断性生物标志物和治疗靶点的作用。

研究人员在人类前列腺外侵袭性PCa组织中检测到了明显的NAMPT表达，而器官局限性PCa中的表达极少。与男性对照组相比，PCa受试者的血浆eNAMPT水平显著升高，并且与器官局限性PCa受试者相比，前列腺外侵袭性PCa受试者的血浆eNAMPT水平显著升高。血浆eNAMPT水平对诊断PCa有明显的预测价值。在低氧诱导因子和EGF的作用下，人类PCa细胞的NAMPT表达和eNAMPT分泌高度上调。体外细胞培养和体内临床前小鼠模型研究证实，eNAMPT介导的PCa侵入肌肉组织的能力增强。每周用eNAMPT中和的多克隆抗体治疗后，PCa的侵袭能力显著减弱。

最后，研究人员指出，eNAMPT是PCa，尤其是侵袭性PCa的潜在生物标志物。中和eNAMPT可能是预防PCa侵袭和进展的有效治疗方法。

【2】Int J Cancer：前列腺癌细胞中GRB10通过与PP2A互作维持AR活性

雄激素受体(AR)信号能够驱动前列腺癌(PCa)进展是。不幸的是，雄激素阻断疗法和使用更强效的AR途径抑制剂（ARPIs）并不能起到治愈效果。ARPI耐药（如去势抵抗性PCa，CRPC）将不可避免地发展。

之前，研究人员证明了GRB10是一个AR转录抑制基因，在功能上有助于CRPC的发展和ARPI耐药。在患者来源的异种移植模型中，研究发现GRB10的表达在CRPC发展前升高，并在临床CRPC样本中显著上调。最近，有研究人员分析了GRB10敲除的PCa细胞的转录组数据，发现AR信号下调。虽然GRB10敲除后AR靶基因的mRNA表达下降，但AR的表达在mRNA或蛋白水平上没有受到影响。进一步研究发现，对AR转录活性至关重要的AR丝氨酸81(S81)的磷酸化水平在GRB10敲除后降低，而过度表达后则增加。GRB10基因敲除细胞的荧光素酶测定也表明AR活性降低。免疫沉淀结合质谱法发现GRB10与PP2A复合物之间存在相互作用，PP2A复合物是已知的AR磷酸酶。进一步的验证和分析表明，GRB10的PH域能够结合到PP2Ac催化亚单位。从机制上看，GRB10敲除后可增加PP2Ac蛋白的稳定性，进而降低AR S81的磷酸化并降低AR活性。

最后，研究人员指出，他们的研究结果表明GRB10和AR信号传导之间存在相互反馈，表明了GRB10在PCa进展中的重要性。

【3】Nat Cancer：局部前列腺癌中MYC和RAS共同激活驱动骨转移和去势抵抗

理解致死性前列腺癌的复杂性提出了具体的的挑战，即在体内建立准确的转移模型存在困难。

最近，有研究人员表明，NPKEYFP小鼠（Nkx3.1CreERT2/+；Ptenflox/flox；KrasLSL-G12D/+；R26R-CAG-LSL-EYFP/+）发展的前列腺癌具有较高的骨转移渗透率，从而能够成功的在体内和体外检测和追踪骨转移。对这些骨转移小鼠的转录组和全外显子组分析揭示了人类和小鼠之间保守的独特分子谱，以及来自原发肿瘤的亚克隆分支的特定模式。研究及人员通过整合来自小鼠和人类数据库种的批量和单细胞转录组数据以及体内功能研究，阐释了一个与前列腺癌转移相关的独特的MYC/RAS共同激活特征。

最后，在不同临床队列接受雄激素受体治疗的人类患者中，研究人员发现了一个具有转移时间预后价值和预测治疗响应的基因，从而揭示了具有潜在转化意义的保守转移机制。

【4】PNAS：RNA结合蛋白DDX3介导雄激素受体的转录后调控：去势抗性的一个机制

雄激素受体(AR)驱动的前列腺癌(CaP)可以用雄激素阻断治疗；然而，治疗失败会导致致命的去势抗性前列腺癌(CRPC)。AR低/阴性（ARL/-）CRPC亚型最近被鉴定，且不能用激素疗法靶向治疗，最终导致不良预后。RNA结合蛋白(RBP)/螺旋酶DDX3(DEAD-box helicase 3 X-linked)是应激颗粒(SG)的关键成分，并认为会影响蛋白翻译。

最近，有研究人员调查了CRPC中DDX3介导的AR mRNA（信使RNA）的转录后调节。研究人员利用患者样本和临床前模型，客观地量化了ARL/- CRPC中DDX3和AR的表达。研究人员使用了了CRPC模型通过RNA免疫共沉淀鉴定DDX3：AR mRNA复合物，评估了DDX3功能获得/缺失对AR表达和信号传导的影响，并通过评估CRPC异种移植体内对AR信号抑制剂（ARSI）的敏感性来阐释靶向DDX3的临床意义。研究结果发现，尽管AR蛋白的水平有所降低，ARL/- CRPC表达了丰富的AR mRNA。DDX3蛋白在ARL/- CRPC中高度表达，并与AR mRNA结合。与抑制性调控作用一致，DDX3在CRPC中与SG标志物PABP1定位到细胞质点状结构上。虽然DDX3核SG的诱导导致AR蛋白表达下降，但抑制DDX3足以恢复AR蛋白表达和AR信号传导，以及体外和体内对ARSI的敏感性。

最后，研究人员指出，CRPC中RBP蛋白DDX3能够对AR进行转录后调控。临床上，DDX3可以靶向用于产生ARL/- CRPC对AR定向疗法的敏感性。

【5】Cancer Res：SIRT3的转录抑制增强了线粒体顺乌头酸酶的激活并促使侵袭性前列腺癌到骨质的转移

代谢失调是癌症进展的一个已知标志，然而促进代谢适应性以驱动转移性癌症的致癌信号仍不清楚。

最近，有研究人员表明，雄激素受体（AR）及其核心调控因子类固醇受体共激活因子（SRC-2）对线粒体去乙酰化酶sirtuin 3（SIRT3）的转录抑制增强了线粒体顺乌头酸酶（ACO2）的活性，且有利于前列腺癌的侵袭。ACO2促进线粒体枸橼酸盐的合成以促使脂质从头生成，ACO2的基因敲除降低了总脂质含量，并能剧烈的抑制体内前列腺癌的进展。ACO2上的单一乙酰化标记赖氨酸258作为调控基序发挥作用，乙酰化缺失的Lys258Arg-突变体在酶学上无活性，不能挽救ACO2缺失细胞的生长。ACO2的乙酰化受到SIRT3的可逆调控，而SIRT3在包括前列腺癌在内的许多肿瘤中主要受到抑制。从机制上讲，SRC-2结合AR形成一个抑制复合物，可招募组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)到SIRT3启动子上，SRC-2的缺失可增强SIRT3的表达，同时减少了ACO2的乙酰化。在人类前列腺肿瘤中，ACO2活性显著升高；SRC-2表达增加以及伴随的SIRT3减少是前列腺癌转移病灶中的遗传标志。

最后，研究人员在自发骨转移的小鼠模型中发现，抑制SRC-2能够重新激活SIRT3的表达，并足以清除前列腺癌在骨微环境中的定植，表明该核-线粒体调节轴是转移能力的决定性因素。

【6】J Cell Mol Med：Sirtuin 5能够调控前列腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移

Sirtuin 5(SIRT5)是一种NAD+依赖性的Ⅲ类蛋白去乙酰化酶，其在前列腺癌中的作用尚未见报道。

最近，有研究人员为了探索前列腺癌的诊断和治疗，调查了SIRT5对前列腺癌的影响。研究人员在57个正常和癌性前列腺组织中使用免疫组化评估了Sirtuin 5。研究发现，SIRT5在Gleason评分≥7分的患者中的组织表达水平与Gleason评分<7分患者中的组织表达水平有显著差异（P<0.05，R > 0）。质谱和通路筛选试验表明，SIRT5能够调节丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的活性，进而调节MMP9和环蛋白D1的表达。作为SIRT5的底物，乙酰-CoA乙酰转移酶1（ACAT1）受到SIRT5的调控。SIRT5还通过ACAT1调节MAPK通路活性。这些结果阐释了SIRT5能够通过ACAT1促进MAPK通路活性，进而提高前列腺癌细胞的增殖、迁移和入侵能力。

最后，研究人员指出，SIRT5的表达与前列腺癌的进展密切相关。对其潜在机制的理解有可能为疾病的诊断和治疗提供新的靶点和方法。