遗憾！靶向药仑伐替尼加入PD-1治疗肺癌，患者活得时间更短了!

对于恶性肿瘤的治疗，最近比较火热的治疗策略就是免疫治疗PD-1抑制剂，以及发展了很多年的靶向药。由于传统的化疗具有比较大的不良反应，所以我们会设想将抗血管生成靶向药和PD-1联合，这样可以让患者免于化疗，联合治疗的效果会比单独PD-1抑制剂更好，这个策略在肝细胞癌获得了成功，几乎所有将抗血管生成靶向药与PD-1联合的临床试验都成功了。对于肺癌我们也想复制这个办法，有一些小型的临床试验获得了部分阳性成果，但这似乎并不等于这个办法获得了成功，因为最近在JTO杂志公布的三期临床试验结果表明，经常被冠以神药的仑伐替尼联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，在肺癌里没有延长患者的总生存期，反而降低了总生存期。

文章刊例示意图

一、之前战无不胜的可乐组合机制是什么？

PD-1抑制剂帕博利珠单抗和抗血管生成靶向药仑伐替尼被称之为“可乐组合”，几乎在很多恶性肿瘤里都开展有临床试验，而且获得了不错的成绩。目前PD-1抑制剂帕博利珠单抗被批准用于EGFR和ALK阴性的非小细胞肺癌一线治疗，相应的标准是如果PD-L1表达大于50%可以单用PD-1，如果PD-L1表达小于50%则需要和化疗联合使用。

仑伐替尼具有抗血管增殖作用，获批用于肝癌的治疗。仑伐替尼这款药的作用靶点是比较多的，在很多情况下，会表现出和免疫治疗药物具有协同作用。比如对肿瘤微环境的影响。在1B/2期研究中，21名晚期非小细胞肺癌使用PD-1联合仑伐替尼的客观缓解率达到了33%，安全性可控。所以下面就有了这个三期临床试验，最终来验证PD-1和仑伐替尼的联合治疗效果。

二、可乐组合未能改善晚期肺癌的总生存期

这是一项大型的三期临床试验，招募的是PD-L1表达大于1%且未经任何治疗的晚期肺癌患者，这些患者的EGFR、ALK和ROS1都是阴性突变，他们每天服用20毫克的仑伐替尼或安慰剂，每三周注射200毫克的PD-1抑制剂帕博利珠单抗。一共持续35个周期。主要的研究终点是无进展生存期和总生存期。

研究的结果是：623名患者被随机分组，中位的随访时间是15.9个月，其中仑伐替尼联合PD-1的中位总生存期是14.1个月，而安慰剂联合PD-1的中位总生存期是16.4个月，也就是将仑伐替尼添加进去之后，患者活的更短了。

可乐组合并不能改善晚期肺癌的总生存期

当然也不是说全部都是负面结果，中位无进展生存期还是有获益，仑伐替尼联合PD-1的中位无进展生存期PFS是6.6个月，而安慰剂联合PD-1的中位无进展生存期是4.2个月，也就是中位无进展生存期还是联合用药更好，从4.2个月延长到了6.6个月，这也似乎不是显著的区别。其中仑伐替尼联合PD-1出现三级以上不良反应的概率是57.9%，而安慰剂联合PD-L的三级不良反应事件概率是24.4%。

可乐组合适度改善晚期肺癌的无进展生存期

三、讨论和启示

今天的文章我们会有点失望，因为抗血管生成靶向药和PD-1联合是一个思路，也一直被大家所关注。但是这个大型的三期临床试验数据公布后，估计这这个思路的其他临床试验不一定能取到显著的阳性结果，因为从药物的作用机制来说，PD-1的帕博利珠单抗和仑伐替尼都是比较优秀的药物了。应该治疗机制上就没能走通，肺癌和肝癌是不同的，肝细胞癌具有很强的异质性且对抗血管生成靶向药很敏感，对肿瘤治疗一切还是以临床试验证据来说话。

也有病友会说，总生存期没有改善但是无进展生存期提高了，所以不能说这个办法不行，但是癌度想提醒大家的病友的是：如果没有驱动基因突变和靶向药治疗机会，PD-1免疫治疗是唯一的机会。尤其是患者第一次系统治疗，这个时候一定要尽量让免疫起效，往往这个时候患者能够扛得住化疗。如果是担心化疗的副作用，PD-1和抗血管生成机制的靶向药组合用上了，患者后面没起效且体质越来越差，那个时候没有什么后悔药了。希望这个稿件还是能给到大家启发，助力大家走好防癌抗癌的每一步！

参考文献：

Yang JC-H, Han B, et al., Pembrolizumab With or Without Lenvatinib for First-Line Metastatic Non Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥1% (LEAP-007): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial, Journal of Thoracic Oncology (2024).