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Gastroenterology：福建医科大学多单位合作，阙建文/黄昌明发现胃干细胞转化的调控新机制

2023-02-09 iNature iNature 发表于上海

胃干细胞
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该研究使用谱系追踪和类器官培养研究证明Sox9+胃上皮细胞作为干细胞，能够自我更新并分化为所有胃细胞类型。

在多种组织中，干细胞/祖细胞的转化与肿瘤的发生有关，但在胃中，干细胞很难定位。

2023年2月3日，福建医科大学黄昌明及美国哥伦比亚大学阙建文共同通讯在Gastroenterology在线发表题为“SOX9 modulates the transformation of gastric stem cells through biased symmetric cell division”的研究论文，该研究表明SOX9通过偏向对称细胞分裂调节胃干细胞的转化。致癌性损伤导致小鼠胃中SOX9+祖细胞的扩增。遗传谱系追踪和类器官培养研究表明，SOX9+胃上皮细胞与SOX2+祖细胞重叠，包括能够自我更新和分化产生所有胃上皮细胞的干细胞。在小鼠模型中，SOX9+SOX2+细胞的致癌靶向导致侵袭性胃癌，该模型结合了Cre-loxp和Flippase-Frt基因重组系统。Sox9缺失会阻碍胃前体细胞的扩张，并阻断Kras激活后的瘤变。

虽然在不对称分裂占优势的情况下，Sox9对于维持组织稳态不是必需的，但在Kras激活的背景下，Sox9的缺失会导致对称细胞分裂的减少，并有效地减弱干细胞/祖细胞的Kras依赖的扩张。同样，胃癌类器官中Sox9缺失会减少对称细胞分裂、类器官数量和类器官大小。在胃癌患者中，高水平的SOX9与复发和不良预后相关。SOX9标记胃干细胞并调节偏向对称细胞分裂，这似乎是胃干细胞恶性转化所必需的。

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胃癌(GC)是全球第五大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因。尽管出现了新的手术技术和化疗和免疫治疗的不断进步，晚期胃癌的治疗仍然不尽人意。在多个组织中，干细胞/祖细胞的转化与肿瘤的发生有关。在肠道中，Lgr5+细胞中腺瘤性大肠息肉病(APC)的缺失导致干细胞相对快速扩张，发育不良并最终导致腺癌。此外，作者发现转录因子Sox2的过表达促进了食管基底干细胞的恶性转化。相比之下，目前还不清楚将癌基因专门针对干细胞是否会导致胃部的侵袭性癌症。由于缺乏胃干细胞的精确靶向，小鼠模型一直受到限制，这些细胞转化的细胞和分子机制仍然未知。
 
胃上皮细胞由峡部的干细胞维持，它们向腺体的顶部和底部双向地提供子代。在体中，胃峡部位于胃坑下方，在腺体的上三分之一处，而在胃窦峡部干细胞位于腺基附近。这些罕见的干细胞由几种蛋白质标记，包括Mist1, Stmn1, Villin1, Bmi1, Lqgap3和eR1，在胃窦中也由Cck2r, Aqp5和Lgr5标记。转录因子Sox2在体窦峡部上皮细胞中均有表达。使用Sox2-CreERT小鼠系的谱系标记研究证明了所有胃系的追踪，因此与胃干细胞重叠。
 
Sox2和其他标志物对干细胞的特异性尚不清楚，峡部还含有缺乏自我更新的未成熟细胞，被认为是谱系性祖细胞。干细胞既有对称分裂也有不对称分裂。在稳态过程中，不对称的细胞分裂往往占主导地位，产生分化的子细胞和干细胞的副本。相比之下，增加的对称分裂已被证明可以促进癌症干细胞群的扩张，从而驱动恶性扩张。有趣的是，在人类GC标本中，SOX2+细胞的数量减少了，这表明由其他干细胞蛋白标记的癌症前体可能在肿瘤发生中发挥作用。
 
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机理模式图（图源自Gastroenterology ）
 
SOX9是肠道发育的关键调节因子，特别是Paneth细胞的分化。SOX9也参与肿瘤发生和癌症进展。SOX9蛋白水平的升高已在多个组织形成的恶性肿瘤中检测到，包括乳腺、大脑和胃-食管交界处。SOX9过表达增强肿瘤发生并促进癌症转移。在肠道中，Sox9在地峡区(+4至+7隐窝位置)表达，使用Sox2-CreERT小鼠的谱系追踪研究证实，Sox9标记肠道干细胞，在稳态和照射后均观察到广泛的谱系追踪。
 
Sox9水平的升高抑制肠道分化并促进结直肠癌。SOX9在人类胃样本的颈部/峡部和胃窦中被检测到，在发生癌前肠化生的胃组织中，SOX9的水平升高。尽管这些研究表明SOX9与胃癌进展相关，但该转录因子是否参与体内组织维持和肿瘤发生仍在很大程度上未知。
 
该研究使用谱系追踪和类器官培养研究证明Sox9+胃上皮细胞作为干细胞，能够自我更新并分化为所有胃细胞类型。在小鼠模型中，Sox9+细胞的致癌靶向导致了高侵袭性GCs。Sox9缺失阻碍了胃祖细胞的扩张，并阻止了Kras激活后的瘤变。进一步的分析表明，Sox9缺失促进了小鼠模型和人类GC类器官的不对称细胞分裂。重要的是，该研究发现高水平的SOX9也与GC患者的复发和不良预后有关。
 
原文链接：
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00109-9/fulltext

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