Nat Med:”神药“二甲双胍竟能逆转肺纤维化?

2018-07-03 药明康德 药明康德

提到二甲双胍(metformin),人们最先想到的是它是治疗2型糖尿病的药物。确实,二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,通常2型糖尿病患者最先服用的药物就是它。但今日在《Nature Medicine》上发表的一项科学研究表明它还有让人意想不到的功用,美国阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham, UAB)的研究人员发现它可以逆转已经产生的肺纤

提到二甲双胍(metformin),人们最先想到的是它是治疗2型糖尿病的药物。确实,二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,通常2型糖尿病患者最先服用的药物就是它。但今日在《Nature Medicine》上发表的一项科学研究表明它还有让人意想不到的功用,美国阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham, UAB)的研究人员发现它可以逆转已经产生的肺纤维化(pulmonary fibrosis)。

在肺部由于感染、放疗或化疗而受到损伤之后,肺纤维化就有可能发生。但是有时候肺纤维化的发生没有明显的原因,比如特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。IPF是一种慢性、进行性,而且最终致命的纤维化肺疾病。它在中老年人中更为常见,全世界有超过500万名患者。虽然科学家们对纤维化的病理机制的了解越来越深入,但是他们仍然缺乏有效的疗法来逆转纤维化的过程。

在这项研究中,UAB的Jaroslaw Zmijewski和Victor Thannickal教授共同研究如何逆转IPF的纤维化过程。在纤维化过程中,肌成纤维细胞(myofibroblast)会在细胞间质中存积过多的胶原蛋白纤维。研究人员发现,IPF患者纤维化组织部位的肌成纤维细胞中的AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的活性偏低。这会导致这些肌成纤维细胞的新陈代谢非常活跃,并且对细胞凋亡产生抗性。细胞凋亡是人体内清除受损或不需要的细胞的天然机制。这些逃避清除机制并且过度产生胶原蛋白纤维的肌成纤维细胞可能是导致纤维化的重要原因。

为了检验AMPK活性对纤维化过程的影响,研究人员用metformin和名为AICAR的AMPK激动剂在细胞培养环境下激活从IPF患者组织中获取的肌成纤维细胞中AMPK的活性。他们发现AMPK活性的提高能够降低细胞的纤维化能力,同时,激活AMPK还可以增加新线粒体的产生,并且恢复肌成纤维细胞对细胞凋亡的敏感性。

在体外实验中验证了AMPK激动剂对纤维化过程的效果后,研究人员利用小鼠的肺纤维化模型对metformin在体内逆转纤维化的效果进行了检验。研究人员先使用化疗药物让小鼠产生肺纤维化,在服用化疗药物三周之后小鼠肺部已经产生严重的纤维化。这时,研究人员让小鼠服用metformin。服用metformin 5周之后,研究人员发现metformin可以加快已经产生的纤维化组织的消融速度。而如果小鼠体内AMPK缺失,纤维化组织的消融则不会出现。这意味着metformin的疗效是基于AMPK介导的信号通路。

“我们的研究表明AMPK作为一个关键性的新陈代谢开关,可以通过将新陈代谢平衡从合成代谢(anabolic metabolism)移动到分解代谢(catabolic metabolism)的方法来促进已经产生的纤维化组织的消融,”研究人员表示:“而且,我们的研究概念证明了使用metformin或其它药物激活AMPK能够激活促进纤维化组织消融的信号通路。它们可能成为治疗进行性纤维化疾病的有效策略!”

原始出处:

Sunad Rangarajan,et al.Metformin reverses established lung fibrosis in a bleomycin model.Nat Med.02 July 2018



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