OX40/OX40L：癌症及自免疫明星靶点
2024-01-20 药研网 药研网 发表于加利福尼亚
OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。
1、OX40/OX40L概述
OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来，此研究越来越受到国内外学者的关注。
OX40又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，于1987年首次在激活的老鼠CD4+ T细胞上被发现，属于TNFR超家族的一员。
OX40基因和其它几个TNFR家族的分子(TNFR2, 4-1BB, HVEM, CD30, GITR, DR3)成簇的排列在人的1号染色体上。
OX40是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域（CRD）和一个部分C端CRD。
图1.OX40结构展示，包含3个完整的CRD，一个残缺的CRD
OX40主要在活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达，而在NK细胞和NKT细胞上的表达水平相对较低。
OX40L也称为CD252、TNFSF4、CD134L或gp34,是OX40的配体。是一种II型糖蛋白，具有23个氨基酸的胞质尾巴和133个氨基酸的胞外结构域。作为TNF超家族的一员，它以三聚体的形式表达。
OX40L主要表达于抗原呈递细胞（APCs），如B细胞和树突状细胞。与TNF家族的其他成员类似，OX40信号通过TNF受体相关因子(TRAF)进行转导。OX40 信号在体内通过TRAF2 和 TRAF5以及在体外通过TRAF1、TRAF3 和 TRAF5转导至 T 细胞。
OX40和OX40L的表达受到多种因素的调控。
图2.表达 OX40 / OX40L 的人类细胞
OX40通过TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号在T细胞上诱导表达，并在T细胞激活后的48-72小时达到峰值。
TCR信号传导可以启动多种细胞上OX40的表达，CD28和其他细胞因子可以进一步促进其在活化的T细胞上的表达。也有报道称，IL-2、IL-4和TNF可以增强或延长OX40的表达。
IL-2、TNF-α和IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎动物模型的肝组织中高表达，但只有外源性IL-2刺激才能上调CD4+ T细胞上OX40的表达
OX40L主要在抗原递呈细胞（APCs）上表达，APC在接触抗原后的1-3天内可以检测到OX40L的表达。通过Toll样受体传递的CD40信号和炎症信号可诱导抗原提呈细胞（APCs）上OX40L的表达。IL-18、IFN-g、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、前列腺素E2等因子也能促进OX40L的表达。
除在活化B细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞等专业APCs外，OX40L也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。
2、OX40/ OX40L信号通路
OX40-OX40L信号通路的生物学作用是增强T细胞受体（TCR）对T细胞的激活信号。
图3. OX40/OX40L 相互作用模型
缩写：Th2（辅助性T细胞2）、NK（自然杀伤细胞）、TCR（T细胞受体）、MHC（主要组织相容性复合体）、APC（抗原提呈细胞）
OX40L是三聚体，每个OX40L与三个OX40分子结合。OX40/OX40L信号可通过PI3K-PKB/AKT、活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）和 NF-κB等途径启动下游系列信号途径。OX40/OX40L信号对这些途径的持续激活导致部分抗凋亡B淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成员（如 Bcl-xL、Bcl-2 和 Bfl-1）及调节细胞分裂分子上调，从而介导细胞因子及T细胞活化和增殖。
OX40/OX40L 存在逆向信号转导，其逆向信号可通过调节胞内游离钙离子水平参与内皮细胞中基质金属蛋白酶 9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）表达调控 。此外，OX40/OX40L 的逆向信号则能促进 DCs成熟及B细胞活化，并促进生发中心（Ger-minal centers，GCs）形成和 DCs 分化成熟，使B细胞产生高效价抗体及抗体类别转换。
图4.OX40下游信号通路
3、OX40与疾病治疗
癌症
OX40信号可以促进CD4和CD8T细胞的存活，维持BCL-XL、BCL-2和survivn等抗凋亡蛋白的表达，增强细胞因子的产生，如IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ，增强肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，并增强肿瘤特异性记忆T细胞的产生。
尽管OX40的研究结果很有希望，但单药并不足以治疗所有癌症类型或所有患者。通过小鼠模型研究表明，抗OX40与其他单克隆抗体、化疗药物和细胞因子联合使用相比单药疗法显示出了更高的治疗效果，因此为临床开发提供了鼓舞人心的方向。
自身免疫性疾病与炎症
自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。
临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用，包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病（GVHD）和炎症性肠病（IBD）。
另外，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生。因此，OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。
4、OX40相关药物进展
目前欧美以及国内的相关药企均已涉足该靶点药物研究，全球范围内，其中已有多款药物进入临床阶段，最快的已经进入3期临床
rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）
中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，安进（Amgen）启动了三项国际多中心3期临床试验，以评估rocatinlimab（AMG 451）不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。
公开资料显示，rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体，安进通过与协和麒麟（Kyowa Kirin）达成一项高达12.5亿美元的合作，以共同开发和商业化该产品。
Amlitelimab
2023年11月14日、12月25日，赛诺菲陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了OX40L抗体Amlitelimab治疗中至重度特应性皮炎的两项三期临床，于2024年上半年启动，分别计划入组420例患者，预计2025年9-10月完成。
BGB-A445
百济神州OX40抗体新药BGB-A445，启动临床二期，联合治疗招募PD-（L）1治疗失败的非小细胞肺癌患者。
IBI356
2023年12月25日，据CDE临床试验登记与信息公示平台，信达生物OX40L单抗 IBI356 启动临床，用于特应性皮炎。这是国内首款获批临床的OX40L单抗。
IMG-007
2023年8月21日，创想生物宣布了其产品OX40抑制性抗体 IMG-007的I 期研究的顶线结果。在这项研究中，IMG-007表现出良好的安全性，IMG-007组未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件（除了无剂量相关性的一些孤立 COVID-19病例），没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件。重要的是，未报告发热或寒战事件。
IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40L之间的信号转导。因其Fc区经过了生物工程改造，具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。
目前，使用OX40靶向药物的临床试验最大的挑战是它作为单药或与ICB联合使用时的安全性。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但也很难阻挡研发热情。近两年制药巨头纷纷布局OX40领域，期待未来能够有更多的优秀产品问世。
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