经典研究：微晶瓷改善下颌轮廓的有效性和安全性

Hey guys，今天我们来看一项关于微晶瓷注射雕塑下面部轮廓的经典研究。注射软组织填充剂可以补充容量并恢复下颌线的轮廓；填充剂还可以通过增加下巴和/或下颌线两侧的容量来增强下巴的突出度。这种增强可以通过填充容量和轮廓缺陷、重新定位下垂、浅层脂肪室以及收紧下颌线周围的皮肤来实现。为了重建或矫正最佳下颌轮廓，具有高弹性和粘度的软组织填充剂可提供最佳的丰盈能力。

材料和方法

这是一项为期60周、前瞻性的、多中心的、随机的、受控制的、不受影响的、关键的临床研究（临床试验）。所有符合条件的受试者都被随机化（2:1分配比率;图1），或者接受CAHA（+）治疗，或者接受控制/延迟治疗。

随机分配到治疗组的受试者在左右下颌线均接受了初始CaHA（+）注射，并在第4周评估一侧或双下颌线的修饰，以实现最佳矫正。这些受试者在第12周返回进行主要有效性评估。治疗组受试者有资格在第48周接受CaHA（+）再次治疗。随机分配到对照组的受试者一直未接受治疗，直到第12周完成主要终点评估；随后，他们接受了CaHA（+）治疗，并在4周后进行评估以进行修补。这些受试者没有接受再治疗。所有受试者在初次治疗后均接受至少48周的随访，直至研究结束，以评估长期有效性和安全性。

所有参与网站的机构审查委员会审查了协议，并批准了这项研究，然后才登记第一位受试者。

图1

在美国境内的15个地点招募了受试者。考虑纳入研究范围，男性和女性受试者必须在22至65岁之间，其右和左下巴线评分为2或3（中度或重度），并具有对称的下巴线。

主要排除标准包括中面部和/或下颌线区域非年龄相关的皮肤或脂肪萎缩或结缔组织疾病的诊断；皮肤松弛和/或阳光损伤超出受试者的典型年龄；之前对下颌或下颌线区域进行过手术，或者在下面部和/或下颌线区域进行过永久性植入或移植；之前在下脸或下颌线区域接受过脂肪注射、永久性填充剂或半永久性填充剂治疗；随机分组前24个月内接受过下面部和/或下颌线区域的猪胶原填充剂或CaHA填充剂治疗；和随机分组前12个月内使用透明质酸产品。

受试者被随机（1:1）接受CaHA（+）治疗的下巴区域，在基线处使用27G锐针或钝针。如果受试者接受了修复和/或再治疗，则保留基线分配的注射方法。所采用的注射技术是将线穿/隧道、连续穿刺和扇形、线穿/隧道结合起来。在所有三个治疗的解剖位置（即角度/斜面、中体和前部），允许在多个深度注射（即皮肤下和/或骨膜上）。在初始处理期间，每下巴边的CaHA（+）最大容量限制在3毫升，在修饰期间，每下巴边的CaHA（+）不超过1.5毫升。在再处理时，每个下巴边的CaHA（+）最大容量限制在3毫升。 

主要有效性由盲法评估者对MJAS进行评估。MJAS的5点评分范围从0级（下颌轮廓连续且没有容量损失）到4级（下颌轮廓极度损失且下颌轮廓容量损失）。在研究开始之前，MJAS由委员会认证的面部整形外科医生和皮肤科医生在现场环境中进行了验证（即2个疗程，间隔3周），他们对具有不同下颌线严重程度、Fitzpatrick皮肤类型和年龄的男性和女性志愿者进行了评分。所有评估者的内部和评估者间可靠性都超过了≥0.70的最小加权Kappa点估计值，证明了MJAS的可靠性。所有盲法评估者均采用与MJAS验证相同的标准，然后再对研究受试者进行评估。

根据MJAS的数据，主要有效性终点是在第12周比较治疗组和未治疗对照组之间的反应率，并由盲法评估者进行实时评估。治疗反应被定义为与基线相比，双下颌线均有1分或更大的改善。第12周的次要和其他终点评估包括：FACE-Q™对下脸和下颌线的满意度；受试者和治疗研究者对全球审美改善量表（GAIS）的评分；根据MJAS的独立小组审查（IPR）响应率，由三名盲评员在照片中评估（响应定义为至少2名评级员双下颌线改善≥1分），以及FACE-Q™受试者感知年龄视觉模拟量表（VAS）。还在治疗后48周评估治疗反应的保留情况。

安全性评估包括研究者报告的60周期间的不良事件（AE）以及受试者报告的每次治疗后28天记录在电子日记中的常见治疗反应（CTR）。

按顺序进行主要终点的两个假设检验：1）使用二项式检验证明至少50%的治疗受试者有反应（H01：P治疗≤50%vs H11：P治疗>50%）；2）采用Fisher精确检验比较治疗组与对照组（H02:P治疗≤P对照vsH12:P治疗>P对照）。每个假设检验都是单方面检验，显着性水平为0.025。对次要终点和其他终点以及安全性进行了描述性总结。此外，还按性别和菲茨帕特里克皮肤类型进行了亚组分析。使用SAS®软件包（SAS Institute，Cary，NC，USA）。

图2

结果

总共筛选了219名受试者，其中180名受试者被登记和随机化（123名受试者接受治疗，57名受试者接受对照/延迟治疗；图2），包括所有Fitzpatrick皮肤类型的受试者（男性和女性）以及不同年龄和种族的受试者。大多数受试者（81.1%）是女性，自认为是白人（80.6%），平均（SD）年龄为55.3（7.1）岁（表1）。关于Fitzpatrick皮肤类型分类，60.6%的受试者为I、II或III型皮肤，39.4%为IV、V或VI型皮肤。对于基线严重程度MJAS评分，55%的受试者得分为2（中度），45%的受试者得分为3（重度）；所有受试者的下颌线两侧都有相同的基线评分。

总共175/180名随机受试者接受了锐针（88/175名受试者）或钝针（87/175名受试者）治疗（图2）。下颌线每侧的中位注射量为1.80mL。在接受修饰注射的受试者中（132/175，75.4%），右下颌线的中位注射量为1.10mL，左下颌线的中位注射量为1.25mL。在第48周符合再治疗条件的治疗组受试者中（76/122，62.3%），右下颌线的中位再治疗注射量为1.40mL，左下颌线为1.50mL。每次治疗期间，没有受试者每下颌线注射超过3mLCaHA（+）。当考虑每个注射周期期间或治疗组和延迟治疗组之间的注射量时，没有发现临床上显着的趋势。

表1

最常用的注射技术是连续穿刺时锐针注射和线穿/隧道注射时使用钝针。最常见的注射深度是皮肤下，受试者经常在多个深度注射。在所有三次治疗中，每下巴的注射点中位数为3个，如预期的那样，使用锐针时注射点的中位数更高。

在第12周，大多数受试者（75.6%）在治疗组显示1点以上的改善在两个下巴线与基线。治疗组的应答率明显高于50%（P达到临床疗效的阈值（图3）），相比之下，在对照组中只有8.8%的受试者是反应者。

图3

统计学上的显著差异为66.8%（P治疗组和对照组的反应率为0.0001）。95%的置信区间（CI）对反应率的差异是[53.7%，75.2%]，显示下限大于零。治疗前后的代表照片见图4。

在按菲茨帕特里克皮肤类型分类（治疗组与对照组之间的反应率差异[95%CI]:I-III=65.2%[47.5%，75.1%]和IV-VI=70.6%[48.2%，82.0%]）和性别（女性=70.6%[56.1%，79.0%]和男性=51.3%（17.0%）时，也观察到类似的结果。

关于耐久性，76/113（67.3%）的受试者在首次注射后12周作出治疗反应，在初次治疗后48周也保持反应。一小部分受试者在第12周为回应者，没有接受再治疗，保留了最多60周的初步治疗后反应（7/17，41.2%）。

对于下面部和下颌线的FACE-Q满意度模块，随机分配到治疗组的受试者的平均（SD）Rasch变换评分从基线时的21.5（18.9）增加到第12周时的75.2（22.3）。从基线到第12周的变化为53.9（25.7），各自的95%CI[49.2，58.7]排除了零。总体而言，Rasch变换平均分数的提高表明结果更好，受试者报告对下颌线的突出程度和轮廓、下颌线的轮廓、下脸的漂亮程度以及脸部的光滑程度更加满意看起来。

图4

根据治疗研究者的判断，治疗组中除一名（99.1%）受试者外，所有受试者的GAIS均显示出一定程度的改善（图5）。据报道，另一名受试者的治疗研究者的判断没有变化。这治疗组中的大多数受试者（94.0%）自我报告GAIS有所改善（图5）。6名（5.2%）受试者报告没有看到任何变化，1名（0.9%）受试者报告与基线照片相比看起来更糟。至少两项双盲IPR评估表明，治疗组111名受试者中有53名（47.7%）和对照组49名受试者中有4名（8.2%）的治疗反应均显示出±1分的变化下颌线，组间差异为39.6%[25.3%，50.0%]。

此外，根据FACE-QVAS，治疗组受试者自我报告在第12周时与基线相比平均看起来年轻约3岁。

在最多三个治疗疗程以及研究的长期随访期间，发现CaHA（+）是可耐受且安全的。研究人员报告称，74/175（42.3%）接受治疗的受试者中至少发生了一种治疗紧急不良事件（TEAE）。三名（3/175，1.7%）受试者患有与治疗设备无关的严重TEAE。没有报告导致研究中止的TEAE。

图5

总体而言，46/175（26.3%）受试者至少有一种TEAE被研究者认为与治疗相关（表2）。最常报告的与治疗相关的TEAE是轻微的给药部位状况，持续时间不到15天，并且消退后没有后遗症。重要的是，只有一名注射针头的受试者出现了与治疗相关的严重TEAE：注射部位瘀伤（1次事件，持续16天）和注射部位水肿（1次事件，持续16天），并且这两个事件均得到解决。没有发生与治疗相关的严重不良事件（SAE）。只有1名受试者（0.8%）出现1次轻度治疗相关TEAE，但由于失访而结果未知。

表2

讨论

CaHA（+）表现出临床和统计学上显着的下颌轮廓持续改善。这一客观测量得到了多个受试者和研究者报告的终点的进一步支持，这些终点证明了治疗后美观的改善。

研究人群包括不同年龄和种族的男性和女性受试者以及所有菲茨帕特里克皮肤类型，代表了通常在面部区域接受美容治疗的不同受试者群体。

总体而言，所使用的注射量可达到预期的美学效果，并且符合标准临床实践。

第12周时，根据由盲法评估者评估的MJAS计算应答率。治疗反应定义为与基线相比，双下颌线改善≥1分；这一改善指标是美容医学临床试验的通用标准，表明临床相关结果的证明。16-20CaHA（+）组的治疗有效率为75.6%，超过了50%的目标限度（P<0.0001）。相比之下，未治疗对照组中有8.8%的受试者在第12周时被评估为有反应者。第12周时治疗组和未治疗组的反应率之间的差异具有统计学意义（66.8%，P<0.0001）。总体而言，当按Fitzpatrick皮肤类型类别（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）对结果进行分层时，观察到了可比较的结果。

这些发现表明CaHA（+）是改善下颌线区域轮廓的有效治疗方法。所有在第12周被归类为反应者的受试者都接受了治疗有效性持续时间的评估，大多数受试者在第48周时表现出治疗反应的保留。此外，一小部分未接受再治疗的受试者在治疗后60周内仍保留治疗反应。

与受试者和研究者报告的评估相关的次要终点的所有结果（例如，FACE-Q对下脸和下颌线的满意度以及研究者和受试者GAIS）成功支持主要终点，表明CaHA（+）是改善改善的有效治疗方法下颌线区域的轮廓。

总体而言，研究结果表明，研究人员和受试者在使用CaHA（+）治疗12周后（即受试者预计获得最大治疗益处时）报告了改善情况，并且还支持CaHA（+）治疗的持续效果长达48周的时间。

这项CAHA（+）关键的研究表明了良好的安全状况，没有治疗相关的SAES，也没有意外或非典型事件的报告。与治疗有关的不良事件主要由管理场地条件构成，强度一般较轻至中度，持续不到15天。从受试者的CTR日记中得出的结论与皮肤填充剂在面部注射的预期结果和从受试者自我报告的角度来看CAHA（+）的预期安全性相符。一般来说，按Fitzpatrick皮肤类型类别（I-III与IV-VI）和性别（女性与男性）分层时，安全性发现在发生率、严重程度和持续时间方面相似。这些研究结果表明，注射CaHA（+）是一种安全且耐受性良好的改善下颌轮廓的治疗选择。

结论

这些研究结果表明，CaHA（+）是一种安全有效的治疗方法，可改善中度至重度下颌轮廓缺失，并证实了FDA对该适应症的批准。

参考文献

1. Moradi A， Green J， Cohen J， Joseph J， Dakovic R， Odena G， Verma A， Scher R. Effectiveness and Safety of Calcium Hydroxylapatite With Lidocaine for Improving Jawline Contour. J Drugs Dermatol. 2021 Nov 1;20（11）:1231-1238. doi: 10.36849/jdd.6442. PMID: 34784131.