CGRP单抗治疗偏头痛，务必注意的9个问题！

『偏头痛』是一种复杂的神经血管疾病，每年大约有12%的人群会不同程度受到困扰。疾病主要特征是剧烈的头痛，并可能伴有对光的敏感性（畏光）、声音敏感性（声音恐惧）和恶心等其它症状。

据估计，全球约有13亿偏头痛患者；而中国大约有1300万例患者。三叉神经血管系统的激活被认为是导致偏头痛的主要途径。尽管偏头痛发作的具体机制尚不完全清楚，但普遍认为中枢神经系统（CNS）功能障碍会导致炎症介质的释放，从而引发三叉神经的致敏和兴奋，进而促进神经源性炎症和疼痛刺激的产生。

三叉神经伤害感受器的激活介导神经肽的释放，如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质和神经激肽A，研究表明，这些来自于初级感觉神经纤维的神经肽均会参与疼痛传递的过程。科研人员发现CGRP在三叉神经血管系统中表达突出并发挥着重要作用。

CGRP，由37个氨基酸组成，广泛存在于中枢神经、外周神经、心血管、内分泌以及胃肠等多个系统，具有降低血压和外周阻力、舒张肾动脉的作用。当偏头痛发作时，脑血管收缩，CGRP会从三叉神经痛觉感受纤维末梢释放，介导血管舒张、增加血流量，并增加P物质的释放，促进血浆外渗，诱导水肿；同时招募肥大细胞、胶质细胞等炎性细胞，使其释放炎性介质，产生神经源性炎症，导致偏头痛发作。

研究表明，在偏头痛发作期间，CGRP的释放水平明显升高，且与头痛程度正相关，抑制CGRP及其受体（CGRPR）的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作。

CGRP的释放可以用5-羟色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受体激动剂（即曲坦类药物）抑制。因而，从20世纪90年代初，5-HT1B/1D受体激动剂成为治疗偏头痛的主流药物，多年来一直占据半壁江山。

直到CGRP靶点的崛起，偏头痛治疗领域迎来新的『搅局者』，靶向降钙素基因相关肽（anti-CGRP）或其受体（anti-CGRPr）的单克隆抗体（mAbs）的研究如火如荼得进行，现已有四款单抗类药物上市。

下面简要论述一下关于anti-CGRP/rec mAbs临床应用的一些问题。

1.对所有的偏头痛亚型疗效相同吗？

临床证据表明anti-CGRP/rec mAbs在伴有MOH（药物过度使用性头痛）的CM（慢性偏头痛）中有效。然而，另一方面，50%的此类专利得到了改善，即在简单停用过量药物后2个月可能逆转为EM （发作性偏头痛），几项研究表明，预防性治疗在刚开始停药时最有效。

2.不同药物最佳适应人群有哪些？

因为anti-CGRP/rec mAbs类药物昂贵且对一些人群无效，所以探索有效人群的特征是非常必要的。下面总结了此类药物对偏头痛伴随症状预后研究。

3.anti-CGRP/rec mAbs交替用药会获益吗？

目前没有足够的证据证明交替用药的潜在益处，尽管已有报道示少数患者可从中受益，提高应答率。

从理论上讲，在不同类别的单抗交替用药是合理的。在临床实践中，极少数患者可能从anti-CGRP/rec mAbs中获益。意大利登记研究的最新结果显示，12周（大多数患者在此时间点有应答或无应答）时anti-CGRP/rec mAbs的265例无应答者中有146例（55.1%）在24周后应答率≥ 50%。

4.长时间的坚持服用会获益吗？

治疗的依从性和持久性是口服药物的主要问题，尤其是在CM中。在anti-CGRP/rec mAbs的随机对照试验中，剔除未按时服药的患者，在延长期持续5年的患者中，治疗疗效为：71%的人达到了50%缓解率。

且根据数据研究表明，anti-CGRP/rec mAbs的治疗持久性和依从性优于先前的偏头痛预防药物。但在反应良好者中，由于残留的偏头痛发作，显著的负担也可能持续存在，并且在2年内，超过30-40%的患者可能由于无效或由于不耐受而停止治疗，但不太常见。

5. 停药后效果持续多久？

许多研究均评估了停药后anti-CGRP/rec mAbs的作用持续时间，在加卡奈珠单抗Evolve-1和Evolve-2研究中，6个月后停止治疗显示，超过25%的患者在1个月缓解率下降50%，2个月后45%，4个月后60%，尽管平均MMD（每月偏头痛天数）数量仍低于基线水平。总的来说，anti-CGRP/rec mAbs的效果仅持续几周或几个月，并且几乎不超过其药理作用，大多数患者在anti-CGRP/rec mAbs治疗停止后第2个月即显著恶化。

6. anti-CGRP/rec mAbs可以与肉毒杆菌毒素（BoNT-A）和吉泮类药物联合使用吗？

有研究已经表明，对BoNT-A敏感性弱的CM患者中添加anti-CGRP/rec mAbs对±40%的患者都具有临床意义。

而新型小分子CGRP受体拮抗剂（吉泮类）可在预防性anti-CGRP/rec mAbs治疗期间作为辅助治疗添加，联合给药不会影响药代动力学或安全性，但对于anti-CGRP/rec mAbs与吉泮的长期组合，是否提高获益和耐受性，尚有待研究。

7. 它们的附加值和成本效益如何？

研究表明，anti-CGRP/rec mAbs类药物如依瑞奈尤单抗相比较经典的偏头痛预防药托吡酯在治疗HFEM（发作性偏头痛）具有明显治疗优势：60%接受依瑞奈尤单抗治疗的患者在6个月后MMD降低≥50%，而托吡酯组为43%，10%的患者因不良反应而停用依瑞奈尤单抗，而托吡酯组为39%。

与普萘洛尔、托吡酯或BoNT-A相比，anti-CGRP/rec mAbs在疗效和耐受性之间具有前所未有的益处，且明显大劣势。但是由于抗CGRP/ rec mAb的高价格，很难评估其在经济学的获益。

8. 抗CGRP/ rec mAb对其他类型的头痛有效吗？

发作性丛集性头痛是目前除偏头痛以外唯一具有抗CGRP/ rec mAb治疗循证疗效的头痛类型，但其有效率明显小于偏头痛。在其他各种头痛情况下，结果尚未统一，多是基于病例系列的个案报道。在三叉神经痛中，依瑞奈尤单抗的研究结果为阴性。在特发性颅内高压的开放性研究中获得了阳性的结果，但需要在未来研究中证实。

9. anti-CGRP/rec mAbs的潜在禁忌症是什么？

​CGRP在保护性血管舒张、促血管生成、氧化应激和体内平衡中具有潜在保护作用，阻断CGRP可能会加重血管疾病和缺血。专家一致认为，近期中风、不稳定型心绞痛或有卒中、心肌梗死病史的患者慎用这些药物。但这可能仅被视为一种预防原则，不一定适用于需要有效预防治疗的个体残疾患者。

同时，陆续有研究表明，anti-CGRP/rec mAbs会影响人体微循环，故高血压、雷诺现象、妊娠的人群慎重选用，anti-CGRP/rec mAbs还会导致消化道溃疡、自身免疫性疾病、不宁腿综合征，故在这些人群中应慎重选择。

参考文献

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