盘点：肺纤维化相关治疗进展一览
2016-10-23 MedSci MedSci原创
纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎（IIP），是间质性肺病中一大类。【1】Chest：肺泡II型细胞移植治疗特发性肺纤维化的安全性和耐受性特发性肺纤维化（IPF）是一种渐进性发展的致命性肺部疾
纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎（IIP），是间质性肺病中一大类。
【1】Chest：肺泡II型细胞移植治疗特发性肺纤维化的安全性和耐受性
特发性肺纤维化（IPF）是一种渐进性发展的致命性肺部疾病，目前对其可用的治疗措施十分有限。肺泡II型细胞（ATII）作为成人肺部的祖细胞，能够促进肺损伤中的肺泡修复。然而，在IPF患者的肺组织中，ATII细胞死亡并被成纤维细胞和肌成纤维细胞所取代。以往的临床前期研究表明，ATII细胞气管内移植能够降低肺纤维化。来自西班牙巴塞罗那的Anna博士最近在《Chest》杂志发表文章，旨在探讨ATII细胞气管移植在IPF患者的安全性和耐受性。
研究纳入了16例病情进展缓和的IPF患者，并通过纤维支气管镜对所有患者进行ATII细胞气管移植。研究者收集了ATII细胞移植后12个月内出现的不良副作用，作为评估了安全性和耐受性的指标。此外，肺功能、呼吸系统症状以及在12个月的随访过程中的疾病程度进行了评价。研究对象并未出现严重的ATII细胞气管移植相关的不良事件。经12个月的随访，患者肺功能、呼吸系统症状或疾病程度均无明显恶化。
研究结果表明在IPF患者进行ATII细胞气管移植是安全性和耐受性良好，这为IPF患者进行ATII细胞移植治疗提供了强有力的证据。（文章详见--Chest：肺泡II型细胞移植治疗特发性肺纤维化的安全性和耐受性）
【2】Lancet 子刊：抗酸治疗不能改善特发性肺纤维化患者的预后
胃食管反流病是特发性肺纤维化（IPF）的发展和进展的潜在危险因素。在三个大型，3阶段吡非尼酮在IPF试验中，研究人员试图调查抗酸剂治疗对于随机分配服用安慰剂的患者疾病进展的效果。
IPF患者来自于吡非尼酮的三个试验（CAPACITY 004, CAPACITY 006,和ASCEND）的安慰剂组，他们被纳入事后分析。我们使用了来自基线肺功能，运动耐受力，生存，住院和52周的不良事件，并通过调整和未调整潜在混杂因素的影响进行了抗酸剂治疗的结果分析。主要终点，经1年后的疾病进展，被定义预测用力肺活量（FVC）的降低10％或更多，6分钟步行距离（6MWD）减少50米或更多，或死亡。研究人员使用Kaplan-Meier法估算进行生存分析，并使用数秩检验评估。
研究结果显示，抗酸药治疗不能改善IPF患者的预后，并且可能会潜在地增加那些疾病进展患者感染的风险。（文章详见--Lancet 子刊：抗酸治疗不能改善特发性肺纤维化患者的预后）
【3】Respir Res：尼达尼布（nintedanib）对特发性肺纤维化长期有效性且安全性良好（INPULSIS-ON试验）
INPULSIS-ON试验纳入INPULSIS试验90%以上的IPF患者，服用尼达尼布的患者继续用药，原安慰剂组启动尼达尼布治疗。
INPULSIS-ON试验中期分析数据显示，服用尼达尼布的IPF患者第48周的用力肺活量(FVC)与基线水平之间的变化，和INPULSIS试验中患者第52周时FVC的变化具有可比性，这为尼达尼布可以长期维持患者的病情进展缓慢提供了进一步的证据。分析结果同时显示，对于曾接受抗酸剂、糖皮质激素等常规治疗的患者，尼达尼布的使用仍具有持续的获益，表现为FVC年均下降值降低。INPULSIS-ON试验中没有新的安全事件发生。最常见不良反应腹泻的发生率为64%，其中只有5%的患者因该不良反应停药。
英国南安普顿大学呼吸病学系的卢卡 里歇尔(Luca Richeldi)教授评价道，尼达尼布长期治疗转归和延缓病情进展的数据明确了尼达尼布的安全性和有效性。这成为尼达尼布作为一项可有效管理IPF治疗措施越来越多证据中的一员。当医生与患者讨论IPF的管理时，医生可以从患者对治疗的期待中推荐适合的治疗方式，早期启动该治疗，从而维持患者的病情缓慢进展。（文章详见--Respir Res：尼达尼布（nintedanib）对特发性肺纤维化长期有效性且安全性良好（INPULSIS-ON试验））
【4】柳叶刀：特发性肺纤维化治疗新领域
在2014年，在随机安慰剂对照研究中，治疗特发性纤维化的两种药物首次显示可延缓肺功下降。在INPULSIS研究中的nintedanib和ASCEND研究中的pirfenidone疗效相似。第52周，与安慰剂相比，两者均可降低特发性肺纤维化患者FVC的下降。两种药物对患者报告的结果如呼吸困难或生活质量评分均无可论证的疗效，这不并奇怪，可能由于使用的仪器不灵敏并且需数以千计的患者—年以示显著疗效。两种药物耐受性均较好，但会引起上消化道副反应；pirfenidone能引起光敏性，nintedanib能引起腹泻。
近期发表的第三个研究是特发性肺纤维化的研究，比较N-乙酰半胱氨酸和安慰剂组的改版PANTHER-IPF研究，这是一项三臂试验，包括所谓的泼尼松龙，硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的三联疗法。此三联疗法已提前终止，由于一项临时分析显示三联疗法增加住院率和死亡率，主要归因于进展性肺疾病。此研究的两个双臂继续，但所有结果中N-乙酰半胱氨酸并不优于安慰剂。（文章详见--柳叶刀：特发性肺纤维化治疗新领域）
【5】Respirology：中国汉族人群特发性肺纤维化可能与端粒酶基因突变有关
首次在中国汉族人群散发性特发性肺纤维化患者中确认了6个新的端粒酶基因突变，证实缩短的端粒酶和轻度血小板减少可以作为端粒酶基因突变和散发性特发性肺纤维化的线索。该研究成果近日发表在国际专业期刊《呼吸病学》杂志上。
南京鼓楼医院呼吸科蔡后荣主任团队收集了在该院就诊的100例特发性肺纤维化患者的病史资料和DNA样本。所有患者均是散发性特发性肺纤维化，没有家族史。筛查了所有患者的端粒酶逆转录酶(TERT)和端粒酶RNA组分变体(TERC)，并测量了它们淋巴细胞的端粒长度。
研究结果证实了6例患者有6种新的端粒酶基因突变，2例杂合突变在TERC(257 G>A 和108 C>T)，4例在TERT (R622H, T644M, V777L和F1032I)。TERT/TERC 突变的患者有显著的血小板减少，与非突变组比较，所有TERT/TERC基因突变的特发性肺纤维化患者有缩短的端粒酶。没有TERT或 TERC突变的患者与年龄相当的健康对照组相比有显著缩短的端粒酶。这一结果证实，缩短的端粒酶和轻度血小板减少可以作为端粒酶基因突变和散发性特发性肺纤维化的线索。（文章详见--Respirology：中国汉族人群特发性肺纤维化可能与端粒酶基因突变有关）
【6】《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》发布
近十几年来，学界对特发性肺纤维化（IPF）的自然病程、病因学、发病机制和诊断方法都有了进一步认识，特别是抗肺纤维化药物的研发取得了一定进展，使IPF的治疗进入了新阶段。为规范IPF的诊断和治疗，中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组组织专家充分讨论后，结合国内外研究进展，参照国际最新指南，制订《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，供广大临床医师参考学习。
诊断标准 （1）排除其他已知原因的间质性肺疾病（如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性）。（2）HRCT表现为UIP型的患者，不建议行外科肺活检。（3）外科肺活检的患者，根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。
治疗 （1）非药物治疗：包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复和肺移植。（2）药物治疗：酌情使用药物，目前尚无显著有效的治疗药物。（3）IPF急性加重的治疗：激素冲击或高剂量激素治疗。（4）姑息治疗：目的是减轻患者的症状，具体目标包括缓解躯体症状和减轻心理的焦虑和痛苦，给患者和家属精神上的支持。
IPF未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点采用多种药物联合治疗。组织多中心的随机对照研究是评价IPF新的治疗药物的重要手段。（指南详见）
【7】ATS/ERS/JRS/ALAT四学会共发发布：特发性肺纤维化治疗指南更新
美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科学会(ALAT)于近日联合对2011年特发性肺纤维化(IPF)治疗临床实践指南进行了更新，文章发表于《美国呼吸与重症医学杂志》(AJRCCM)。
2015年9月27日欧洲呼吸学会(ERS)年会上，该指南修订委员会主席华盛顿大学医学中心加内什?拉古(Ganesh Raghu)教授对指南的部分推荐意见及更新要点进行了介绍，受到与会者的极大关注。（指南详见）
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長見识
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肺纤维化，临床较少处理~
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