皮肤科常用免疫抑制剂

皮肤是人体抵御外界环境刺激的重要防御器官，免疫屏障在其中发挥重要作用。固有免疫和适应性免疫都参与其中，而大部分皮肤病的发病机制都和免疫异常有关。

自1951年，糖皮质激素开始在炎症性皮肤病中使用以来，其抗炎、免疫抑制、抗增生的作用从根本上改变了皮肤病的治疗方法，是皮肤病治疗学上的一次革命。随后甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特、吗替麦考酚酯等系统性免疫抑制剂不断被发现发明。

免疫抑制剂分类

根据药物的不同特性，传统免疫抑制剂也有不同的分类。首先根据其化学结构可以分为七类: ①烷化剂：如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等；抗代谢类：②叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤；③嘌呤拮抗剂: 如硫唑嘌呤；④抗生素类：如甲砜霉素；⑤生物碱类：如秋水仙碱、常春新碱；⑥糖皮质激素；⑦植物提取物：雷公藤、白芍总苷等；⑧其他：如羟基脲、乙亚胺。免疫抑制剂发挥作用主要是影响免疫活性细胞内的DNA、RNA及蛋白质的生物合成。

其次，根据药物对细胞周期的作用分为：①细胞周期非特异性药物：指对处于细胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的细胞(G0期)均具有杀灭作用的药物。它们大多能与细胞中的DNA结合，阻断其复制。从而起到杀伤细胞的作用。烷化剂、抗生素和糖皮质激素都属于此类；②仅对细胞增殖周期中，某一期细胞有杀灭作用的药物。例如：羟基脲、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、吗替麦考酚酯等，能干扰DNA的合成，对细胞的S(DNA合成)期有特异性杀伤作用。

最后，临床上相对比较方便实用的分类还可以根据药物作用机制：①抑制免疫/抗炎：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司和沙利度胺；②细胞毒药物：环磷酰胺、博来霉素；③抗增殖药物：甲氨蝶呤、羟基脲；④其他：氨苯砜、抗疟药、碘化钾等。当然，这些作用机制本身也存在一定的交叉和重叠。例如甲氨蝶呤在银屑病应用初期都认为其主要是抑制表皮角质形成细胞增殖，近年来越来越多研究证实甲氨蝶呤治疗银屑病的机制主要在于抑制淋巴细胞。

常用的免疫抑制剂

糖皮质激素：

糖皮质激素具有明显的抗炎、抗增生、免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞均有较强的抑制作用，因此，皮肤科应用广泛，历史悠久，常用于变应性皮肤病、自身免疫性疾病，某些严重感染性皮肤病在有效抗生素应用的前提下，为了减轻炎症破坏、毒素反应也可短期使用。

系统使用的皮质激素有口服和注射剂型，可以根据疾病严重程度、病程长短选择不用的给药方式，此外选择合适的减量方式对于病情的控制也非常重要。皮损内注射适合范围局限的一些难治性皮肤病，可以减少系统吸收相关的副作用；穴位注射则是我国具有中西医结合特色的一种给药方式，减少糖皮质激素的总用量，从而减少皮质激素剂量相关的一些副反应。大剂量冲击治疗一般是指短疗程(1～5d)静脉滴注给予0.5～1.0g甲泼尼龙，从而治疗严重致命的皮肤病，这种治疗方法需要特别注意水电解质平衡以及冲击之后的维持。

甲氨蝶呤： 

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是叶酸拮抗剂，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate re-ductase，DHFR)，DHFR将二氢叶酸转化为四氢叶酸，四氢叶酸是合成胸苷酸和嘌呤核苷酸的必要辅助因子，而这些核苷酸又是DNA/RNA合成所必需的。MTX还可以抑制胸苷酸合成酶下游，从而抑制细胞分裂。MTX也通过其他机制发挥抗炎作用。以往认为MTX能抑制角质形成细胞的增殖，但目前MTX抑制免疫活性细胞和抗炎作用更为明显。仅需1次/周用药也是使用MTX的优点，患者依从性会更好。

甲氨蝶呤目前主要应用于银屑病，其他难治的免疫炎症性疾病使用MTX也有很好的效果，如大疱性类天疱疮、皮肌炎、毛发红糠疹、急性痘疮样苔藓样糠疹等。妊娠哺乳期是使用MTX的绝对禁忌症，须监测肝肾损害、骨髓抑制、胃肠道反应和间质性肺损害等。

环磷酰胺： 

环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)属于烷化剂，来源于氮芥，主要作用是破坏DNA结构，阻断DNA复制，导致细胞凋亡，因此处于增殖状态的细胞对烷化剂比较敏感，最初用于抗肿瘤治疗，包括蕈样肉芽肿等。T淋巴细胞和B淋巴细胞活化后，进入增殖分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，从而可以实现抑制免疫应答作用。CTX本身无活性，经CYP酶转化为活性代谢物4-羟基CTX及其互变异构体。B细胞相比于T细胞对CTX具有更高的易感性，大剂量的CTX冲击治疗能抑制抗体产生并增加血清补体水平。

因此对于自身抗体介导的自身免疫性皮肤病，如系统性红斑狼疮和自身免疫大疱性皮肤病，CTX有较好疗效。此外也可以作为皮质激素减量时使用的药物单用或者联合使用，用于多种炎症性皮肤病。CTX的主要副作用是骨髓抑制，以粒细胞抑制更为显著，此外大剂量使用可能诱发出血性膀胱炎，还需要监测肝肾功能、消化道反应和生殖毒性等。孕妇和哺乳期禁用。 

硫唑嘌呤： 

硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的衍生物，最早也是用于治疗移植排斥反应。硫嘌呤类药物是嘌呤类似物，可以干扰核苷酸利用，干扰细胞增殖(尤其是细胞增殖周期中的S期)，通过影响淋巴细胞增殖下调T/B淋巴细胞功能起到免疫抑制效果，阻止抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞，属于抗代谢类免疫抑制剂。

一般认为硫唑嘌呤具有中等强度的免疫抑制作用及抗炎效果，可以用于自身免疫性皮肤病，如自身免疫性大疱病、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、特应性皮炎、慢性光线性皮炎等。硫唑嘌呤的效果和发生血液不良反应的风险与巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltrans-ferase，TPMT)的活性和遗传多态性密切相关，选择合适的患者对治疗非常关键，使用前评估用药风险和效益。此外最常见的不良反应是胃肠道反应，感染发生率达9%，过敏反应、致癌等也有报道。 

吗替麦考酚酯：

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)的酯类衍生物。后者是第一个从真菌培养物中分离得到的结晶抗生素，但因为较多的不良反应，如致癌、病毒感染和胃肠道反应，20世纪90年代以后临床应用减少。

MMF的生物利用度和安全性较MPA更高，MMF在体内代谢为MPA。MPA选择性和非竞争性地抑制肌苷—磷酸脱氢酶(IMPDH)，阻止肌苷和黄嘌呤-5-磷酸转化为鸟苷-5-磷酸。这阻碍了鸟嘌呤核苷酸的从头合成以及整合进入DNA的过程。因为T/B淋巴细胞缺乏嘌呤挽救途径，依赖于嘌呤从头合成，因此他们的DNA合成被优先抑制。MPA通过抑制对有丝分裂和同种异体刺激的增殖反应来降低免疫球蛋白水平和迟发型超敏反应；MPA还抑制B淋巴细胞抗体的形成；动物模型中，MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达，而对Th1型细胞因子的表达无影响。

MMF主要用于移植后排斥反应，但在皮肤科领域，应用于银屑病、自身免疫性大疱病、特应性皮炎、结缔组织病、坏疽性脓皮病等都具有独特优势，可以和其他免疫抑制剂联合使用，特别是联合糖皮质激素使用，减少糖皮质激素的用量。但需注意的是相同剂量下患者MMF血药浓度个体差异较大，不良反应与血药浓度呈正相关，故应遵循个体化治疗原则。常见的不良反应包括消化系统反应、骨髓抑制、肿瘤和感染等。

环孢素： 

环孢素是一种11个氨基酸的环状多肽，属于大环内酯类抗生素，但免疫抑制作用较其他常用的大环内酯类抗生素更为明显。其作用机制尚未完全明确，主要的靶点是T细胞，通过结合亲环蛋白阻断钙调磷酸酶途径，抑制T细胞的增殖和活化，最终抑制角质形成细胞的增殖；另外抑制钙调神经磷酸酶减少各种炎性细胞因子的产生，还可能直接影响抗原提呈细胞(如朗格汉斯细胞)、肥大细胞和角质形成细胞。

临床上主要用于抑制排异反应和自身免疫性疾病，皮肤科疾病如银屑病、特应性皮炎和慢性荨麻疹目前临床证据较多，效果明确，但在我国仍然属于非说明书适应症。在银屑病的应用中，有①间断性短程疗法：即以12～16周为一疗程，每个疗程之间停药至少1周，一旦收到明显疗效即可停用，如果复发则按原来的剂量方法复治；②救援疗法：主要用于重症银屑病，剂量5mg/(kg·d)，皮损显著消退后，每2个月降低0.5mg/(kg·d)；③长程疗法：当临床明显好转或达到基本治愈后，继续以最低剂量治疗以维持其改善状态；④联合疗法：和其他药物联用，但不主张联合维甲酸类。临床使用时需要监测血压和肾毒性。

他克莫司： 

他克莫司，以前也被称为FK506，是真菌来源的一种大环内酯类强效免疫抑制剂，也是通过抑制钙调磷酸酶发挥免疫抑制和抗炎作用。它通过抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，与 FK506结合蛋白(FK506 binding protein,FKBP)结合，一方面抑制活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)的活性来降低IL-2的合成，从而减少T淋巴细胞的增殖和分化；另一方面，将FKBP从其原先结合的蛋白上移除，从而终止其原有功能，影响细胞中其它与增殖、分化相关的信号通路。

FK506还可以干扰转化生长因-β1(transform-ing growth factor-β1)的表达。FK506的分子量较环孢素小，但免疫抑制作用比环孢素强10～100倍，但口服吸收不完全，个体差异较大，治疗窗窄，不良反应常见，但局部外用较环孢素具有更好的透皮性。因此，在皮肤科外用他克莫司广泛应用于多种免疫炎症性疾病，如特应性皮炎。在一些敏感部位和糖皮质激素依赖性皮炎中，他克莫司的抗炎作用具有独特优势。 

来氟米特：

来氟米特是一种非生物活性的新型异恶唑衍生物，具有抗炎和免疫调节特性，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶发挥作用，他是淋巴细胞克隆扩增时嘧啶从头合成途径的关键酶。来氟米特还可以激活芳香烃受体，以及抑制嗜碱性粒细胞中环氧合酶-2和组胺的释放，抑制成纤维细胞释放嗜酸性粒细胞趋化因子，抑制NF-κB的释放。

目前主要应用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，也可以治疗银屑病性关节炎，改善关节肿胀和压痛，但斑块型银屑病皮损的改善有限。在其他一些难治性皮肤病中也有报道有效，主要和其他免疫抑制剂联合使用。需要注意的是本药明确致畸，也有皮肤黏膜的不良反应，如脱发和皮肤型红斑狼疮的报道。 

羟氯喹： 

羟氯喹属于抗疟药，这类药物还包括氯喹和奎纳克林。皮肤科最初使用抗疟药在红斑狼疮中，至今广泛应用于结缔组织病、炎症性皮肤病和光线性皮肤病，但具体作用机制尚未完全明确。

抗疟药抑制紫外线诱导皮肤反应，可能是通过影响前列腺素代谢，抑制超氧化物的产生，以及减少它们与DNA结合；抗疟药可以提高胞浆内pH值，稳定微粒体膜，破坏内质体成熟，从而阻断Toll样受体与配体(包括核酸)的相互作用，减少巨噬细胞在细胞表面表达主要组织相容性复合抗原的能力；抗疟药还对CD4＋T细胞克隆释放IL-2具有剂量依赖性抑制作用，抑制I型干扰素的Toll样受体诱导而抑制抗原抗体复合物的形成，降低淋巴细胞对有丝分裂原的反应性；抗疟药可以缩小溶酶体，并抑制其功能；还影响各种炎症细胞的趋化性；抑制血小板聚集和粘附，从而抑制血栓形成的能力。

羟氯喹使用方便，除了长期、大量使用引起视觉系统不良反应外，在其他方面的不良反应均较轻微，相对比较安全。但银屑病患者使用羟氯喹后可能导致皮疹加重，甚至有报道诱发全新的银屑病皮损。 

沙利度胺： 

沙利度胺通过调节多种免疫应答过程中产生的信号传导分子和介质发挥作用，其中最主要的是影 响TNF-α的表达，从而抑制其他炎症因子的级联反应。

此外，沙利度胺还具有有抗增殖、诱导细胞凋亡等作用，被广泛用于某些顽固性皮肤病的治疗。结节性红斑、糜烂性扁平苔藓、成人Still病、坏疽性脓皮病、多形性日光疹、结节性痒疹等疾病均被报道对沙利度胺反应良好。本药致畸作用明显，历史上妊娠妇女使用后出现“海豚样婴儿”，另外长期使用还需要注意外周神经病变等。 

氨苯砜： 

氨苯砜是一种砜类药物，也是磺胺类衍生物，最早从煤焦油中提取出来。1908年合成了氨苯砜，一直以来都用于治疗结核和麻风。除了抗菌作用，氨苯砜的抗炎作用体现在疱疹性皮炎、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞相关性皮肤病的治疗中，但具体机制仍需要进一步阐明。氨苯砜可以抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞髓过氧化物酶，从而减少因此介导的呼吸爆发。此外，氨苯砜可抑制中性粒细胞趋化和黏附。使用氨苯砜之前应该评估患者G6PD活性。

此外，氨苯砜超敏反应综合征是使用氨苯砜中不常见但是严重致命的不良反应，我国学者在这方面进行研究，发现HLA-B*13∶01是风险因素，为精准用药做出很大的贡献。 

雷公藤多甙： 

雷公藤多甙是我国特色的植物免疫抑制剂，来源于雷公藤根的脂溶性混合物，其生理活性由多种成分(二萜内酯、生物碱、三萜等)协同产生。我国对其研究较为深入，具有抗炎、免疫抑制或免疫调节、抗氧化应激、抗肿瘤作用，临床应用前景良好。

皮肤科多用于结缔组织疾病、大疱性皮肤病、银屑病、皮肤血管炎等。还可以与其他免疫抑制剂联用。但雷公藤多甙片对消化、血液、泌尿、心血管和神经系统等多方面均有不同程度的影响，尤其对儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇或哺乳期妇女，肝、肾功能不全者，严重贫血、白细胞和血小板降低者均有禁忌症，故有必要采用本药治疗时，要严格根据患者不同病情进行个体化治疗并加强临床监测，避免超量用药，及时发现和减少不良反应。其他的中药类免疫抑制剂还包括白芍总苷、昆明山海棠提取物、青蒿素等。

除以上皮肤科常用的传统免疫抑制剂之外，尚有众多的同类免疫抑制药物在风湿免疫科等相关学科有广泛的应用，皮肤科应用相对较少，但近年来也有皮肤科应用的相关报告。如增殖信号抑制剂：西罗莫司(sirolimus)、依维莫(everolimus)：细胞毒性药物：硫鸟嘌呤(thioguanine,TG)、羟基脲(hydroxyurea)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、特立氟胺(teriflunomide)、长春新碱(vincristine)、阿糖胞苷(cytarabine)和富马酸二甲脂(dimethyl fumarate,DMF)、盐酸格拉替雷(glatiramer acetate,GA)、盐酸芬戈莫德(fingolimod hydrochlo-ride,FH)、脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualin,Dsg)。

随着药物作用机制和药理的深入研究，新的适应证和优化的给药方法都不断涌现，我国近年也及时更新了药物使用共识或指南等指导性文献，帮助临床医师更好的应用这些药物。

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