Cell：空军军医大学赵晓迪/樊代明等团队发现牛磺酸可能增强肿瘤免疫治疗

牛磺酸被用来增强免疫力，但它对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。

2024年4月1日，空军军医大学赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗及樊代明等团队合作在Cell 在线发表题为“Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells”的研究论文，该研究报告了与癌症相关的牛磺酸消耗导致T细胞衰竭和肿瘤进展。牛磺酸转运蛋白SLC6A6与多种癌症的侵袭性和不良预后相关。SLC6A6介导的牛磺酸摄取促进了肿瘤细胞的恶性行为，但也增加了CD8+ T细胞的存活和效应功能。肿瘤细胞通过过度表达SLC6A6来与CD8+ T细胞竞争牛磺酸，SLC6A6诱导T细胞死亡和功能障碍，从而促进肿瘤进展。

机制上，CD8+ T细胞中牛磺酸缺乏增加内质膜应激，以依赖于PERK-JAK1-STAT3信号的方式促进ATF4转录。ATF4增加激活多个免疫检查点基因，诱导T细胞衰竭。在胃癌中，该研究发现了一个化疗诱导的SP1-SLC6A6调控轴。总之，该研究结果表明肿瘤SLC6A6介导的牛磺酸缺乏促进免疫逃避，补充牛磺酸可以使耗尽的CD8+ T细胞重新活跃起来，提高癌症治疗的疗效。

胃癌(GC)，以腺癌为主要的组织学类型，是全球癌症相关死亡的第四大原因。虽然手术切除联合化疗可诱导大多数原发性胃癌消退，但这些初始反应通常随后复发。术后2年内复发占复发GCs的70%，并伴有较差的生存率。然而，GC复发的分子机制尚未阐明。

最近的研究表明，肿瘤的代谢状态在疾病进展过程中会发生变化。确定代谢重编程如何支持肿瘤进展和识别相关的重编程活动可能导致肿瘤复发的有效治疗。癌症代谢的一个关键特征是从营养有限的环境中获取营养的能力，增强膜转运蛋白在营养物质的运输中起着关键作用。最大的转运蛋白群是溶质载体(SLCs)，它在癌症中经常被上调以满足高营养和能量需求。

文章模式图（图源自Cell ）

越来越多的证据表明，肿瘤内免疫细胞依赖SLCs来控制抗肿瘤免疫反应。考虑到SLCs在胃中全局表达以维持营养吸收，目前尚不清楚SLCs是否与胃癌复发有关。该研究确定了牛磺酸转运蛋白SLC6A6是参与胃癌进展和复发的分子决定因素，并研究了SLC6A6如何改变肿瘤微环境(TME)中的牛磺酸代谢，并通过诱导T细胞衰竭促进免疫逃避。

该研究报告了与癌症相关的牛磺酸消耗导致T细胞衰竭和肿瘤进展。牛磺酸转运蛋白SLC6A6与多种癌症的侵袭性和不良预后相关。SLC6A6介导的牛磺酸摄取促进了肿瘤细胞的恶性行为，但也增加了CD8+ T细胞的存活和效应功能。肿瘤细胞通过过度表达SLC6A6来与CD8+ T细胞竞争牛磺酸，SLC6A6诱导T细胞死亡和功能障碍，从而促进肿瘤进展。

机制上，CD8+ T细胞中牛磺酸缺乏增加内质膜应激，以依赖于PERK-JAK1-STAT3信号的方式促进ATF4转录。ATF4增加激活多个免疫检查点基因，诱导T细胞衰竭。在胃癌中，该研究发现了一个化疗诱导的SP1-SLC6A6调控轴。总之，该研究结果表明肿瘤SLC6A6介导的牛磺酸缺乏促进免疫逃避，补充牛磺酸可以使耗尽的CD8+ T细胞重新活跃起来，提高癌症治疗的疗效。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.011