【Eur J Cancer】243例继发性CNS淋巴瘤的真实世界治疗模式和结局：一项前瞻性观察性研究

SCNSL的真实世界报道

继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(SCNSL)是指在初诊为全身性淋巴瘤时或在复发的情况下发生CNS受累，主要亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），也包括Burkitt淋巴瘤（BL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和慢性粒细胞白血病(CLL)等。SCNSL目前尚无标准治疗，整体预后较差，因其较为罕见，目前很难开展大型研究。

为了合理设计临床试验，还需要全面了解真实世界的治疗情况。为此德国学者发起了一项国际性、多中心的SCNSL前瞻性注册研究(SCNSL-R)，旨在反映SCNSL的特征、预后因素和转归的现状。结果近日发表于《European Journal of Cancer》。

研究结果

SCNSL-R是一项前瞻性队列研究，从德国、瑞士、以色列和奥地利的47家机构收集SCNSL患者的数据，从2011年6月8日开始纳入，至2022年6月30日数据截止。纳入年龄≥18岁、首次发生CNS受累的SCNSL患者。SCNSL定义为初诊或全身NHL复发时CNS受累(脑实质、脑膜、脊髓)，SCNSL的诊断需要病理诊断为淋巴瘤，影像学检查(CT、MRI)或脑脊液诊断为淋巴瘤；CNS活检的组织病理学诊断并非必须。全身性NHL初诊时存在SCNSL的患者分配到队列I，既往全身性NHL复发时存在SCNSL表现的患者分配到队列II。

患者特征

共有279例患者纳入SCNSL登记系统，36例患者因SCNSL的其他诊断(n=17)、原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)、缺失基线记录(n=14)或缺失知情同意(n=5)被排除(图1)。其余243例确诊SCNSL患者纳入分析。

基线特征见表1。根据CNSL表现的先后顺序将患者分为两个队列：队列I (n=49)为初诊全身性淋巴瘤时伴同时性SCNSL患者，队列II (n=194)为既往诊断的全身性淋巴瘤复发时发生异时性SCNSL的患者。队列II中，初次诊断淋巴瘤时的ECOG体能状态显著优于SCNSL复发时(ECOG 0~1分92 vs. 60, ECOG 2~4分17 vs. 49, p<0.0001)。初诊时最常见的病理类型为DLBCL(165例，68%)、I~IIIa级滤泡性淋巴瘤(16例，7%)和MCL(13例，5%)。在CNS受累前首次诊断时，队列II患者最常表现为Ann Arbor IV期(n=110；57%)和结外受累(156例，80%)。在队列II中，骨髓是最初诊断淋巴瘤时最常见的结外受累部位(n=56, 29%)，其次为肾/肾上腺、胃肠道(各n=25, 13%)、肺/胸膜和睾丸(各n=23, 12%)。队列I中，结外受累主要累及骨髓(16例，33%)、骨(11例，22%)、肺/胸膜(9例，18%)和肾/肾上腺(8例，16%)。队列II中位CNSL发生时间为14个月。在所有患者中，SCNSL的定位如下：脑实质内173例(71%)，脑膜104例(43%)，脊髓17例(7%)，眼部8例(3%)，或在≥1个位置48例(35%)。深部中枢神经系统结构定义为基底节、胼胝体、脑干和小脑，85例(35%)患者受累。

所有SCNSL的治疗和结局

大多数患者接受全身(静脉)治疗(队列I中有27例，55%；队列II中86例，44%)或全身联合鞘内治疗(19例，39%；80例，41%)。队列I的患者最常接受以HD-MTX为基础的治疗方案(n=33；67 %)，27例患者(55%)接受R-CHOP/(R)-MTX治疗，而21例患者(43%)接受以大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)为基础的治疗方案(表1)。队列II中160例患者(82%)接受以HD-MTX为基础的治疗方案(其中93例MTX-异环磷酰胺；48%)，以HD-AraC为基础的化疗118例(61%)，其中79例（41%）为HD-AraC-塞替派；两个队列中共有103例患者(42%)接受大剂量治疗序贯自体造血干细胞移植（HDT-ASCT）, BCNU/依托泊苷/塞替派是患者中最常见的治疗方案(25例，24%；表1)。

两队列患者对SCNSL初始治疗(诱导治疗)的总缓解率为54%，其中完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者分别为84例(35%)和46例(19%)。SCNSL患者从初始诊断的OS和2年OS率分别为17.2个月和43.7%(图2A)。队列I的中位OS显著较长，为60.6个月，队列II的中位OS为11.4个月(p<0.0001)(图2B)。队列中II孤立性CNSL和伴随全身CNSL患者的生存时间分别为16.4个月和7.7个月(p=0.027)(图2C)。正如预期，经SCNSL治疗后CR患者的中位生存时间长于未CR患者，分别为47.2个月和2.9个月。总体而言，132例(54%)SCNSL患者复发(队列I有 20例，41%；队列II有111例, 57%)，其中99例(75%)后来死亡(从复发到死亡的中位时间为4.9个月)。惰性和侵袭性B-NHL亚型SCNSL之间无显著生存差异(p=0.61)。

DLBCL亚型SCNSL的临床病理和治疗特点

引起SCNSL的最常见淋巴瘤亚型为DLBCL(表1)，因此详细地分析了165例DLBCL导致的SCNSL患者(队列I：n=35；队列II：n=130)。患者特征见表2。在CNS受累前的初始诊断中，队列II患者最常表现为Ann Arbor IV期(n=76, 58%)和结外受累(n=112，86%)，初诊时最常见的结外受累部位为骨髓(n=32, 25%)、肾/肾上腺(n=22, 17%)和睾丸(n=21, 16%)。队列I中结外受累主要累及骨髓和肺/胸膜(均为8例，23%)，其次为骨骼(7例，20%)和睾丸(6例，17%)。

41例(32%)患者在诊断SCNSL时伴全身复发，从初次诊断DLBCL到发生CNSL的中位时间为8.2个月。33例(25%)患者接受中枢神经系统导向的预防，其中14例(11%)患者接受鞘内MTX治疗，12例(9%)患者接受系统性HD-MTX治疗，5例(4%)患者接受鞘内MTX和系统性HD-MTX治疗。DLBCL亚型SCNSL最常发生于脑实质(132例，80%)，其次为脑膜(58例，35%)、脊髓(8例，5%)和眼部(6例，4%)，同时发生于≥2个部位(31例，19%)。患者多接受免疫化疗(队列I中21例，60%；队列II中67例, 52%)或联合鞘内治疗(队列I中13例，37%；队列II中44例，34%)。队列I的患者通常接受以HD-MTX为基础的治疗方案(n=27;77%)， 24例患者(69%)接受R-CHOP/R-MTX治疗，16例患者(46%)接受HD-AraC为基础的治疗方案(表2)。队列II中114例患者(88%)接受HD-MTX为基础的免疫化疗(MTX-异环磷酰胺65例；50%)，128例(98%)患者接受HD-AraC为基础的治疗方案(HD-AraC-塞替派, 59例，45%)（表2)。在所有DLBCL-SCNSL患者中，79例(48%)接受HDT-ASCT, BCNU/塞替派和BCNU/依托泊苷/塞替派是最常见的方案(均为19例，12%)(表2)。

两队列患者经SCNSL诱导治疗后的总缓解率为56%，其中完全缓解(CR) 62例(38%)，部分缓解(PR) 30例(18%)。DLBCL亚型SCNSL患者的中位OS为18.8个月 (图3A)。总体而言，90例(55%)DLBCL-SCNSL患者复发。队列I中同时性SCNSL患者的中位OS为60.6个月，长于队列II中异时性患者的9.7个月（p<0.0001) (图3B)。队列II中，当DLBCL为CNS伴全身复发时患者的中位生存时间为6.6个月，与孤立性CNS受累的患者(17.2个月)相比差异有统计学意义(p<0.05)(图3C)。在DLBCL患者中，初次SCNSL治疗后获得CR的患者比未获得CR的患者预后更好，这与所有淋巴瘤患者的结果相似（56.3个月vs 2.3个月）。与无睾丸受累的男性相比，初次诊断为淋巴瘤时伴有睾丸受累的男性患者的生存期更长（超过半数存活），无睾丸受累的患者中位生存期为8.3个月(p=0.031)。在队列II的DLBCL患者中，加用利妥昔单抗(65%)后中位OS为13.5个月，而未加入利妥昔单抗为9个月(p=0.09)。

SCNSL的预后因素

在所有患者和DLBCL患者中，队列II和初诊时肾脏/肾上腺受累与不良预后相关(表3)。年龄与较短的总生存期在所有患者中均显著相关，但年龄每5年增长的效应很小(所有患者的校正后HR为1.15，DLBCL患者为1.10)。

HDT-ASCT可改善OS

与未进行HDT-ASCT的患者相比，进行HDT-ASCT的患者有更长的OS (校正后HR=0.89，p=0.63;中位OS 47.2 vs. 4.8个月)。移植组2年OS率为56.2%，未移植组为17.5%。表4列出了接受或未接受HDT-ASCT患者特征的差异。

但对诱导治疗无应答的患者（预后较差）可能会混淆OS差异，因此作者进一步分析了获得PR/CR患者HDT-ASCT对比未HDT-ASCT的OS。结果显示，在初次治疗后获得CR或PR的患者中，HDT-ASCT能显著提高患者的生存率(校正后HR=0.47，p=0.0197，中位OS 5.0 vs 56.3个月)(图4A)。将同样的多变量Cox回归模型应用到DLBCL患者中，发现HDT-ASCT对CR或PR的DLBCL患者有良好的治疗作用(校正后HR=0.31，p=0.0077，中位OS 6.9 vs 56.3个月)(图4B)。

总结

该前瞻性队列研究纳入2011-2022年期间来自47家医疗机构的279例患者，243例患者具有有效信息(中位年龄66岁)。其中49例(20%)患者表现为同时性SCNSL(队列I)， 194例(80%)表现为异时性SCNSL(队列II)。主要的组织学类型为DLBCL (,68%)。所有患者从SCNSL初诊的OS为17.2个月，其中队列I为60.6个月，队列II为11.4个月（p<0.0001)。主要的诱导方案包括R-CHOP/HD-MTX(队列I)和HD-MTX/阿糖胞苷(队列II)。利妥昔单抗用于166例(68%)B细胞淋巴瘤。在≥PR的情况下，接受HDT-ASCT巩固与较长的OS相关(校正的HR=0.47，p=0.0197)。

作者对SCNSL患者的真实世界治疗情况、危险因素和结局进行了全面的概述，尤其关注DLBCL患者，并报告了HDT-ASCT可改善对中枢神经系统导向治疗有效的患者的生存率。尽管本研究的统计学效力不足以为SCNSL患者制定治疗指南，但数据确定了重要的预后因素和治疗结果，可为未来的治疗建议和研究设计提供信息。

参考文献

Habringer S,et al. A prospective observational study of real-world treatment and outcome in secondary CNS lymphoma.Eur J Cancer . 2023 Nov 14:196:113436. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113436.