警惕！这9种致命的药物组合及预防方法

在药物多元化的时代，慢性病患者同时使用半打甚至更多的不同药物已不是稀罕事，随着更多药物的被使用，药物之间的相互作用发生概率达到了历史新高。药物之间的相互作用可影响一种或多种药物疗效，或导致其他不良事件。

一般情况下，药物之间发生相互作用是一种“可预防的错误”。尤其是随着电子处方的到来，很多软件会提醒医生：某种药物对一种或多种药物会产生相互作用。然而，为提前知晓所有的药物-药物相互作用，临床医生不能仅仅依靠处方软件。

针对这一问题，华盛顿大学医学院（University of Washington School of Medicine ）的Douglas S. Paauw教授列举了常见的药物相互作用及预防方法，并在6月30日发表于Medscape。本文盘点这9种致命的药物组合：

1）圣约翰草（St John's Wort ）和潜在的救命药

近几十年来，植物性膳食补充剂不断普及，草药与药物的相互作用屡见不鲜。曾有报道，可以缓解抑郁的圣约翰草（贯叶连翘，St John's Wort）在多例患者中降低了重要药物的疗效。

圣约翰草引起的药物相互作用包括：降低环孢素血药浓度导致移植排斥反应、与SRIs药物同时使用引起5-HT综合征、口服避孕药让妇女意外怀孕、降低抗逆转录病毒药物（茚地那韦、奈韦拉平）血药浓度会增加抗药性、降低抗癌药物（伊立替康、伊马替尼）的疗效。

圣约翰草的活性成分为贯叶金丝桃素（Hyperforin），它不仅具有抗抑郁作用，也介导了药物相互作用。贯叶金丝桃素可诱导CYP3A4/CYP3A5，造成上述药物代谢加快、血药浓度减少，从而使疗效降低。因此，任何专科的医生，均应详细询问患者使用圣约翰草等此类药物/保健品的情况。

2）5-HT综合征（Serotonin syndrome，血清素综合征）

5-HT综合征是一种由于使用5-HT能药物（serotonergic drugs），引起外周及中枢突触后5-HT1A及5-HT2A受体过度激活，进而发生的潜在致命综合征。其特征包括精神状态改变、神经肌肉兴奋及自主神经功能紊乱。引起5-HT综合征的原因之一是联用两种不同机制的5-HT能药物，如一种选择性血清素再吸收抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-羟色胺再摄取抑制剂/去甲肾上腺素（serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）联用曲马多、曲唑酮、右美沙芬或利奈唑酮。一般情况下，SSRI类剂量越高，越可能出现药物相互作用。

临床医生面对正在服用SSRI或SNRI的患者使用处方曲坦类药物预防偏头痛时，经常担心出现5-HT综合征的风险。电子处方中出现这两类药物的组合时，也经常弹出警告。尽管谨慎与警惕是必要的，但并无证据支持应避免对该类患者使用处方曲坦类药物，除非患者在服用SSRI的同时使用另一种5-HT药物。

3）他汀类药物（Statins ）+CYP3A4抑制剂（CYP3A4 Inhibitors）

他汀类药物（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）被广泛认为发生药物相互作用风险较高。然而由于消除途径不同，并非所有他汀类的风险均相同。最可能出现药物相互作用的是辛伐他汀（simvastatin）及洛伐他汀（lovastatin），普伐他汀（pravastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）的相对风险较低。

高剂量他汀类单药治疗时，可能发生横纹肌溶解症，该风险在与某些药物同时使用时更高。CYP34A抑制剂可显著提高辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀活性形式的血药浓度。最有可能与他汀类发生相互作用的药物包括：贝特类（fibrates）[特别是吉非贝齐（gemfibrozil）]、唑类抗真菌药（antifungal agents）、胺碘酮（amiodarone）、大环内酯类（macrolides）[特别是红霉素（erythromycin ）及克拉霉素（clarithromycin）不包括阿奇霉素（azithromycin，）]、蛋白酶抑制剂包括利托那韦（ritonavir）、钙通道阻滞剂主要是维拉帕米（verapamil）、地尔硫卓（diltiazem）。

在服用其他对CYP3A4有抑制作用的药物时，最好选择不经CYP3A4代谢的他汀类药物（non–CYP3A4-metabolized statins ），如匹伐他汀（pitavastatin）。若处方药物的相互作用无法避免，不连续给药可降低风险。如相隔12小时给药，尽可能避免两种药物水平同时达到峰值。

4）克拉霉素（Clarithromycin）和钙通道阻滞剂（Calcium-Channel Blockers）

克拉霉素（clarithromycin）与钙通道阻滞剂（vasodilating）[如氨氯地平（amlodipine）和非洛地平（felodipine）]合用可引起低血压及急性肾功能衰竭。克拉霉素可通过抑制CYP3A4代谢（CYP3A4 metabolism），降低硝苯地平（nifedipine）作用导致低血压。钙通道阻滞剂联用其他包括红霉素（erythromycin）的大环内酯类（macrolides）药物时，可加速该相互作用。服用钙通道阻滞剂的患者必须联用大环内酯类时，最好选用对CYP3A4无抑制作用的阿奇霉素（azithromycin）。

其他使用克拉霉素（clarithromycin）可发生的潜在严重药物相互作用主要是使用他汀类药物（特别是辛伐他汀、洛伐他汀等）和秋水仙碱。同时服用克拉霉素和格列吡嗪、格列本脲会导致低血糖。

5）TMP/SMX和降压药（Antihypertensive Agents）

甲氧苄啶（Trimethoprim）/磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）（TMP/SMX）是老年患者及慢性肾脏疾病患者出现高钾血症的重要潜在原因，特别是与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）及血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）合用时。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的出现，TMP/SMX的处方量不断上升。

甲氧苄啶具有类似阿米洛利（保钾利尿剂）的作用，可引起血钾升高至危及生命的水平。有报告称TMP/SMX合用ACEI或ARB的患者出现了猝死。

6）华法林（Warfarin）和对乙酰氨基酚（Acetaminophen）

一般情况下，华法林治疗患者通常被建议同时服用对乙酰氨基酚用于镇痛，因为非甾体类抗炎药（NSAIDs）可增加胃肠道出血风险。华法林与对乙酰氨基酚之间的相互作用鲜为人知，多数医生并不知道经常使用对乙酰氨基酚可升高凝血国际标准化比值（the international normalized ratio，INR）。因此，华法林治疗患者从每日开始服用对乙酰氨基酚起，3-5天后需要密切监测INR水平，若偶尔使用则无需监测。服用华法林的患者若出现不明原因的INR骤增，应询问是否服用了对乙酰氨基酚。

此外，强的松（prednisone）也可引起华法林治疗患者的INR升高。患者一般可耐受INR短期内的轻微升高，但临床医生仍应谨慎处理，特别是在患者同时使用其他可升高INR的药物（如TMP/SMX）情况下。

7）抗高血压药物和非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）可阻滞环氧化酶（COX）1及COX-2，影响前列腺素的合成。前列腺素抑制反过来增加了动脉平滑肌张力，引起尿钠排泄减少，导致液体潴留。通过以上机制，NSAIDs可降低常用降压药（利尿剂、ACEIs及ARBs）的疗效。由于NSAIDs无需处方即可获得，患者易因此加重高血压。对血压影响作用最大的NSAIDs为吲哚美辛（indomethacin）、吡罗昔康（piroxicam）及萘普生（naproxen），中等作用的为布洛芬（ibuprofen）、罗非昔布（rofecoxib）及塞来昔布（celecoxib）。阿司匹林（aspirin）对血压无显著升高作用。

除削弱利尿剂的降压作用外，ACEIs及ARBs与NSAIDs合用还可增加急性肾功能衰竭的风险。证据显示三联疗法（ACEI/ARB+利尿剂+NSAID）可使急性肾衰风险升高31%。临床医生、药师应在治疗高血压患者时询问NSAIDs使用情况。

8）甲状腺激素（Thyroid Hormone）和质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors）

常用药品如质子泵抑制剂（PPIs）、他汀类、铁剂、钙、镁、雷洛昔芬（raloxifene）及雌激素（estrogens），均可干扰甲状腺激素的吸收，导致患者出现甲状腺功能减退症。甲状腺激素治疗患者在使用奥美拉唑（ omeprazole）治疗胃溃疡时，应提高口服甲状腺素剂量。患者开始使用PPI后若出现甲状腺功能减退症状，需进行甲状腺功能检测。

左甲状腺素的产品标签上建议不与抗酸剂（antacids）同时给药，因为抗酸剂中的钙、镁成分可与其产生相互作用。若无法避免，应相隔4小时给药。

9）葡萄柚汁（Grapefruit Juice）和药物的相互作用

葡萄柚汁（Grapefruit Juice）可通过在小肠内抑制CYP3A4药物代谢酶干扰药物的首过代谢（first-pass metabolism），从而增加药物的生物利用度、升高血药浓度。葡萄柚汁对如非洛地平（felodipine）、胺碘酮（amiodarone）等首过代谢较高的药物影响最为明显。其他受葡萄柚汁影响的药物包括某些他汀类（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀部分受影响，普伐他汀不受影响）、环孢霉素、氨氯地平及硝苯地平。

Dangerous and Deadly Drug Combinations