Nature子刊：科学家发现男性避孕关键基因，可致98%的精子有不正常

人类男性的精液由精子和精浆组成，精子由睾丸产生，精浆由前列腺、精囊腺和尿道球腺分泌产生。精液是一种有机混合物，精浆里含有果糖和蛋白质，是精子的营养物质，另外还含有前列腺素和一些酶类物质。对于自然生育能力，每天必须通过精子发生过程产生数百万个具有适当组织的单倍体基因组的精子。当正常形成时，精子可以通过专门的鞭毛运动在女性生殖道中导航，经历获能作为获得结合排卵卵母细胞能力的最后一步，最后通过头部与卵母细胞质膜融合来使卵母细胞受精，从而启动单倍体父系基因组的传递。

近日，来自美国华盛顿州立大学的研究人员在Nature Communications 上发表了一项研究显示在多个哺乳动物物种中发现一个男性避孕的新遗传靶点－Arrdc5基因，这可能为人类和动物的高效、可逆和非激素的男性避孕药铺平道路。

在这项研究中，研究人员华在小鼠、猪、牛和人类的睾丸组织中发现了Arrdc5基因的表达。当在小鼠中敲除该基因时，它只在雄性动物中产生不育，影响精子数量、运动和形状。

研究人员表示，"这项研究首次确定了Arrdc5基因只在睾丸组织中表达，而在身体的其他任何地方都不表达，而且它在很多哺乳动物物种中表达。当这个基因在男性体内失活或被抑制时，所产生的精子就不能使卵子受精，这就是男性避孕药开发的主要目标。

虽然其他分子目标已被确定为潜在的男性避孕发展，但Arrdc5基因是男性睾丸所特有的。重要的是，该基因的缺乏也会导致严重的不孕不育，形成少精症。这种情况是人类男性不育症最常见的诊断，显示出所产生的精子数量减少，移动速度减慢，形状扭曲，因此精子无法与卵子融合。

在该研究中，研究者生成了来自小鼠，牛和猪的睾丸组织的综合单细胞转录组图谱，以鉴定生殖细胞中的基因表达。通过生物信息学分析，生成了具有生殖细胞富集表达的候选基因列表，这些候选基因在以往的科学文献中没有报道过与产生精子的功能相关。

为了评估Arrdc5的生物学功能，研究者使用基因编辑技术敲除了雄性小鼠的Arrdc5基因。通过表型分析，发现Arrdc5缺乏会影响精子数量和活力，精子数量减少了28%，其运动速度比正常小鼠慢2.8倍，而且大约98%的精子有不正常的头部和中间部分。这项研究表明，这个基因所编码的蛋白质是正常精子生产所必需的。

除了影响到精子，研究者未观察到敲除Arrdc5基因的雄性小鼠有其他表型异常，并且，他们发现敲除Arrdc5基因的雌性小鼠具有正常的生育能力。

总之，这些结果揭示了Arrdc5基因编码的蛋白在生殖细胞功能中的重要性，并证明了Arrdc5在调节精子发生与遗传缺陷导致男性不育的特定作用。研究人员正在基于此研究开发一种作用于Arrdc5基因编码的蛋白质的男性避孕药，与以往的激素类药物相比，该新型避孕药不会影响精子以外的其他细胞，且该过程是可逆的，在停药后，精子的产生将再次恢复正常。

研究者表示，”目前，除了手术之外，我们在男性方面没有任何真正的避孕措施，而且只有一小部分男性选择输精管切除术。如果我们能将这一发现发展为避孕的解决方案，它可能会产生深远的影响。"

原始出处

Giassetti, M.I., Miao, D., Law, N.C. et al. ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis. Nat Commun 14, 2111 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37735-y