AJH：AML患者MRD阴性缓解后，MRD复发的临床结局和治疗干预的作用

对于急性髓系白血病 (AML) 患者，一线治疗后即使能达到完全缓解 (CR) ，治愈率也仅有40-50%，证实许多患者可能存在易复发的持续残留病灶。可测量残留病 (MRD) 是指采用比常规细胞形态学评估更敏感的技术，在形态学缓解的患者中可检测到的肿瘤细胞。白血病治疗后的持续 MRD 是 AML 最有力的预后因素之一，而达到 MRD 阴性的复发或死亡风险可降低近2/3。

虽然有数项研究评估了一线治疗条件下 MRD 清除的动力学及其与临床结局的相关性，但尚无任何研究系统性地评估AML 患者在初次达到 MRD 阴性缓解后 MRD 复发（MRD recurrence）对预后的影响；而了解发生 MRD 复发的 AML 患者的结局不仅可为这些患者的预后提供信息，还可指导治疗决策。然而在 MRD 复发患者中，干预 MRD的能力要取决于 MRD 检测和明显复发之间的潜伏期，但这在很大程度上是未知的。

为了解决上述问题，MD安德森癌症中心Nicholas J. Short教授牵头了一项回顾性研究，以评价首次缓解的非核心结合因子 AML 患者 MRD 复发对预后的影响。文章近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

纳入的患者是在MD安德森癌症中心接受一线 AML 治疗，获得 CR 或 CRi 作为最佳缓解，并在首次缓解时通过多参数流式细胞术 (MFC) 获得 MRD 阴性，作者仅在未接受同异基因干细胞移植 (allo-SCT) 且维持首次缓解的患者中评估 MRD 复发。如前所述，使用8色多参数流式细胞术 (MFC) 对新鲜骨髓穿刺样本进行 MRD 评估，灵敏度为≥0.1%，所有明确阳性结果的标本均纳入本分析中，但排除 MRD 评估不确定或结果为阴性但细胞计数欠佳的标本。MRD复发定义为既往至少接受过一次高质量 MRD 阴性骨髓评估的患者在任何水平通过 MFC 新检测到的MRD，形态学复发定义为骨髓原始细胞复发>5%或发生髓外 AML

研究流程图见图1A。

在2011年8月至2021年7月期间首次达到MRD阴性缓解的740例AML患者中，55例患者（占所有MRD阴性患者的7.4%）在首次缓解时出现MRD复发。MRD 复发患者的基线特征如下。首次MRD 阴性缓解和 MRD 复发之间的中位时间为6.0个月。在 MRD 复发时，44例患者 (80%) 正在接受活性治疗，11例患者 (20%) 已完成一线治疗并接受观察（强化化疗后4例，低强度治疗后7例）。45例患者 (82%) 是在常规监测期间检测到MRD复发，10例患者 (18%) 的复发评估是由临床问题提示的。复发时 MRD 的中位水平为0.7%。

MRD 复发患者的中位至形态学复发时间为5.9个月，估计的1年、2年和5年 CIR 分别为68%、82%和82%。

值得注意的是，前6个月的复发风险特别高，到3个月时42%的患者已经复发。MRD 复发后的中位 RFS 为5.5个月，1年、2年和5年 RFS 率分别为29%、16%和6%（图1B）；中位 OS 为18.1个月，1年、2年和5年 OS 率分别为59%、43%和22%（图1C）。

细胞遗传学高危的患者的中位 RFS 显著低于无高危核型的患者（2.8个月vs 8.7个月；P= 0.006；下图A）；细胞遗传学高危的患者的中位 OS 也较差（7.9个月vs 36.1个月；P< 0.001；下图B）。同样，欧洲白血病网2017细胞分子风险也可预测 MRD 复发后的结局：高危、中危和低危 AML 患者的中位 RFS 分别为2.8个月、7.7个月和16.5个月（趋势P值= 0.03；下图C），中位 OS 分别为10.8个月、18.1个月和46.8个月（趋势P值= 0.01；下图D）。

接受强化疗的患者的 OS 显著高于接受低强度治疗的患者（中位OS 36.1个月vs 15.3个月；P= 0.02；下图）。

从末次 MRD 阴性骨髓至 MRD 复发的持续时间不影响 RFS 或OS（下图）。

复发者与未复发者相比，达到 MRD 阴性所需的周期数无差异。但MRD复发患者达到 MRD 阴性和形态学复发之间的中位时间长于无 MRD 复发的复发患者（10.2个月vs 7.9个月；P= 0.08）。

下图为 MRD 复发时进行的干预和患者分布。36例患者 (65%) 在 MRD 复发时继续接受当前治疗，其中3例患者最终转为 MRD 阴性，28例复发，5例在末次随访时仍处于 MRD 阳性缓解（其中3例死于 MRD 阳性缓解）。3例患者 (5%) 未接受 MRD 阳性治疗，随后均复发。16例患者 (29%) 在 MRD 复发时改变了治疗，其中9例患者直接进行allo-SCT，7例改变化疗方案（均采用去甲基化药物为基础的方案）；在直接接受 allo-SCT 的9例患者中，除1例患者外，所有患者在 allo-SCT 后均转化为 MRD 阴性；在改变化疗方案的7例患者中，3例转为 MRD 阴性，4例保持 MRD 阳性。

在 MRD 复发时改变治疗的16例患者中，至治疗干预的中位时间为1.1个月。在1.1个月的界标分析中，在 MRD 复发时改变治疗或接受 allo-SCT 的患者的 RFS 和 OS 显著优于继续当前治疗的患者。干预与继续当前治疗的中位 RFS 分别为14.5个月和2.8个月，5年 RFS 率分别为31%和5%（P= 0.01；图1D）；中位 OS 分别为36.1个月和10.9个月，5年 OS 率分别为45%和17%（P = 0.01；图1E）。

此外，在 MRD 复发时直接接受 allo-SCT 的患者与改变化疗方案的患者之间的生存结局无差异（下图）。对于39例继续当前治疗或在 MRD 复发时接受监测的患者，5年CIR、RFS和 OS 率分别为96%、4%和15%。

总体而言，12例患者在 MRD 复发后仍处于首次形态学缓解状态时接受了allo-SCT（9例是在 MRD 复发后直接移植，3例在接受新的化疗方案后移植）。12例移植患者中位 RFS 和 OS 均为36.1个月，5年 RFS 和 OS 率分别为38%和42%（下图）。相比之下，未移植人群中仅1例患者存活且超过2年无复发。

讨论

MRD是接受一线治疗的 AML 患者的有力预后因素，MRD阳性患者的5年 RFS 和 OS 率估计值分别为25%和34%。本研究特别分析了初次 MRD 阴性缓解后 MRD 复发患者的结局，发现这些患者的结局非常差，估计的5年 RFS 和 OS 率分别为6%和22%，明显低于 MRD 持续患者的历史预期，表明 AML 中的 MRD 复发可能意味着许多患者即将复发。

本研究在55例患者（占所有 MRD 阴性患者的7.4%）中观察到 MRD 复发，但在形态学复发前发现 MRD 复发的患者比例相对较小，可能是由于缺乏频繁的 MRD 监测（在临床实践中通常是每3-6个月一次），以及在许多情况下复发的快速动力学，尤其是具有高危细胞分子学特征的患者。

本研究中超过40%的患者是在 MRD 复发后3个月内复发，表明在形态学复发前需要非常频繁的 MRD 监测来可靠地识别 MRD 复发。但目前的共识建议未提供使用 MFC MRD 时 关于MRD 评估频率的具体指南，而本数据表明，在首次 MRD 阴性缓解后的第一年，可能需要至少每3个月进行一次 MRD 监测，以可靠地检测 MRD 复发。

本研究也为初始 MRD 阴性缓解后 MRD 复发的患者的 MRD 靶向干预提供了支持。在界标分析中，与继续接受相同治疗方案的患者相比，接受治疗变化（直接改为 allo-SCT 或改变化疗方案，伴或不伴后续allo-SCT）的患者的 RFS 和 OS 更优，5年 RFS 率为31%，表明治疗干预可使相当大比例的 MRD 复发患者获得持久缓解。

综上所述，作者发现在初始 MRD 阴性缓解后出现 MRD 复发的 AML 患者复发率非常高，且生存率很低。通过改变治疗方案和/或 allo-SCT 进行治疗干预可改善这些患者的结局，并可使一些患者获得持久缓解；相反，继续相同治疗而未接受 allo-SCT 的患者几乎普遍复发。这些数据表明，应在接受一线 AML 治疗的患者中进行频繁的 MRD 监测，从而早期识别哪些即将复发的患者可能从 MRD 靶向策略中获益。

参考文献

Nicholas J Short,et al. Clinical outcomes and impact of therapeutic intervention in patients with acute myeloid leukemia who experience MRD recurrence following MRD-negative remission.Am J Hematol . 2022 Aug 24. doi: 10.1002/ajh.26698.

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