Cell & Science：癌细胞如何抵抗化疗? 这两篇结构研究或许可以解释
2018-04-07 忐忑 生物探索
为了杀死癌细胞，化疗药物必须首先进入它们体内。但癌细胞非常精明，有些癌细胞甚至在药物开始发挥效果之前使用分子泵排出药物。最近，由洛克菲勒大学膜生物学和生物物理学实验室负责人、霍华德休斯医学研究所研究员陈觉(Jue Chen)教授领导的新研究揭示了细胞“吐出”药物的过程，或许有助于设计更有效的化疗方法。
为了杀死癌细胞，化疗药物必须首先进入它们体内。但癌细胞非常精明，有些癌细胞甚至在药物开始发挥效果之前使用分子泵排出药物。最近，由洛克菲勒大学膜生物学和生物物理学实验室负责人、霍华德休斯医学研究所研究员陈觉(Jue Chen)教授领导的新研究揭示了细胞“吐出”药物的过程，或许有助于设计更有效的化疗方法。
多药耐药相关蛋白（MRP）是多药耐药（MDR）形成机制之一，其主要参与细胞内外多种复合物的转运和调整细胞内物质的分布，作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达。
多药耐药蛋白1（MRP1）属于ATP结合的盒式（ATP．binding cassette，ABC）运输蛋白家族成员，它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制这些抗肿瘤药进入细胞，据此，人们着力于寻找抑制MRP1的分子，以逆转肿瘤化疗药的药耐性。
此前，陈觉团队已经证明了，当转运蛋白处于内向结构时，细胞内底物被吸收到一个由两面组成的结合位点。一个关键的问题是：高亲和力底物如何穿过细胞膜并释放到细胞外的？
研究人员使用低温电子显微镜，发现ATP结合打开了到细胞外空间的运输通道，并重新配置了底物结合位点，从而放弃了其对底物的亲和力。这也意味着，底物是在ATP水解之前被释放的。有了这个结果，陈觉团队现在有一个完整的关于底物转移的结构描述。论文结果于2018年1月11日发表在《Cell》杂志上，其中，MRP1中的重组促进了释放过程。
陈的研究团队之前还研究了另外一种称为Pgp的泵，存在于血脑屏障和胃肠道以及其他器官中。它能识别出惊人数量的化合物，将毒素排除细胞，但同时也可能将化疗药物排出。关于Pgp结构的新细节，研究于2018年2月23日发表在《Science》杂志上，解释了它的动态性如何帮助它运输各种各样的分子。
陈觉(Jue Chen)教授早年毕业于上海同济大学，2002年受聘于普渡大学建立自己的实验室以麦芽糖转运体为实验室的主要研究发现。2008年成为霍华德休斯医学研究院研究员。2014年受聘于洛克菲勒大学。当前研究主要集中在探明细胞膜上转运蛋白的结构和功能上，在Nature、Science等顶级期刊上发表多项重要研究成果，她的研究有可能对治疗癌症和设计更有效的化疗方法起关键作用。
原始出处：
1. Youngjin Kim et al. Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound, outward-facing conformation. Science. Mar 2018.
2. Zachary Lee Johnson et al. ATP Binding Enables Substrate Release from Multidrug Resistance Protein 1. Cell. Jan 2018.
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