Cell Death Dis:在缺血性肾损伤期间,UCP2诱导缺氧反应促进脂质沉积和肾小管间质纤维化

2020-02-13 QQY MedSci原创

线粒体功能障碍可导致肾功能障碍及结构破坏,然而目前线粒体调节肾纤维化的确切机制仍不清楚。近端肾小管细胞(PTC)偏向于氧化脂肪酸作为其能量来源,而脂质代谢的失调与肾小管间质纤维化(TIF)息息相关。本研究发现线粒体解偶联蛋白2(UCP2)可以通过刺激脂质沉积及细胞外基质(ECM)的积累进而来调节TIF。实验结果显示在人类活检样本及TIF小鼠肾脏组织中,UCP2的表达水平升高。而在I/R诱导的TIF

线粒体功能障碍可导致肾功能障碍及结构破坏,然而目前线粒体调节肾纤维化的确切机制仍不清楚。

近端肾小管细胞(PTC)偏向于氧化脂肪酸作为其能量来源,而脂质代谢的失调与肾小管间质纤维化(TIF)息息相关。

本研究发现线粒体解偶联蛋白2(UCP2)可以通过刺激脂质沉积及细胞外基质(ECM)的积累进而来调节TIF。

实验结果显示在人类活检样本及TIF小鼠肾脏组织中,UCP2的表达水平升高。而在I/R诱导的TIF小鼠模型中,UCP2缺陷型小鼠显示出肾纤维化的缓解。与这些结果一致,UCP2缺乏表现出体内及体外的脂质沉积及ECM积累减少。

在UCP2缺陷型的近端肾小管细胞中,TIF的抑制作用是由缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)下调所引起的,该因子是脂质代谢及ECM积累的关键调节因子。

此外,研究人员阐述了一种分子机制,即在TIF期间,UCP2可以通过调节线粒体的呼吸作用及组织的缺氧来调节HIF-1α的稳定性。 通过siRNA敲低HIF-1α的表达可以恢复PPARα和CPT1α的表达水平进而抑制脂质和ECM积累,同时还可抑制近端肾小管细胞中纤连蛋白及胶原蛋白I的表达水平。

综上所述,UCP2可以通过稳定肾小管细胞的HIF-1α通路来调节TIF,提示UCP2或可作为治疗慢性肾纤维化的一个潜在的靶标。

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