Cell Death Dis：在缺血性肾损伤期间，UCP2诱导缺氧反应促进脂质沉积和肾小管间质纤维化
2020-02-13 QQY MedSci原创
线粒体功能障碍可导致肾功能障碍及结构破坏，然而目前线粒体调节肾纤维化的确切机制仍不清楚。近端肾小管细胞（PTC）偏向于氧化脂肪酸作为其能量来源，而脂质代谢的失调与肾小管间质纤维化（TIF）息息相关。本研究发现线粒体解偶联蛋白2（UCP2）可以通过刺激脂质沉积及细胞外基质（ECM）的积累进而来调节TIF。实验结果显示在人类活检样本及TIF小鼠肾脏组织中，UCP2的表达水平升高。而在I/R诱导的TIF
线粒体功能障碍可导致肾功能障碍及结构破坏，然而目前线粒体调节肾纤维化的确切机制仍不清楚。
近端肾小管细胞（PTC）偏向于氧化脂肪酸作为其能量来源，而脂质代谢的失调与肾小管间质纤维化（TIF）息息相关。
本研究发现线粒体解偶联蛋白2（UCP2）可以通过刺激脂质沉积及细胞外基质（ECM）的积累进而来调节TIF。
实验结果显示在人类活检样本及TIF小鼠肾脏组织中，UCP2的表达水平升高。而在I/R诱导的TIF小鼠模型中，UCP2缺陷型小鼠显示出肾纤维化的缓解。与这些结果一致，UCP2缺乏表现出体内及体外的脂质沉积及ECM积累减少。
在UCP2缺陷型的近端肾小管细胞中，TIF的抑制作用是由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）下调所引起的，该因子是脂质代谢及ECM积累的关键调节因子。
此外，研究人员阐述了一种分子机制，即在TIF期间，UCP2可以通过调节线粒体的呼吸作用及组织的缺氧来调节HIF-1α的稳定性。 通过siRNA敲低HIF-1α的表达可以恢复PPARα和CPT1α的表达水平进而抑制脂质和ECM积累，同时还可抑制近端肾小管细胞中纤连蛋白及胶原蛋白I的表达水平。
综上所述，UCP2可以通过稳定肾小管细胞的HIF-1α通路来调节TIF，提示UCP2或可作为治疗慢性肾纤维化的一个潜在的靶标。
原始出处：
Ke et al. UCP2-induced hypoxia promotes lipid accumulation and tubulointerstitial fibrosis during ischemic kidney injury.Cell Death and Disease (2020) 11：26
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