Circulation 上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队发现代谢性核受体LXRα促发腹主动脉瘤形成

主动脉瘤是一种危及生命的血管疾病，可导致瘤体破裂和猝死的灾难性事件。主动脉瘤在致命性破裂之前可无临床症状，阻碍了主动脉瘤的早期筛查和诊断。目前，外科开放式手术修复和介入治疗支架植入是治疗晚期主动脉瘤的主要方法，但是缺乏有效的早期干预药物，因此深入解析主动脉瘤形成和进展的潜在分子机制至关重要。

代谢性核受体LXRα (liver-X-receptor-α)是由Nr1h3基因编码的多功能核受体蛋白，主要参与糖脂代谢的调控。近年来LXRα激动剂作为临床多种糖脂代谢相关性疾病的治疗药物正在临床试验中。然而，LXRα及其相关代谢通路在腹主动脉瘤中的作用尚无报道。

2024年4月1日，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授团队在Circulation上发表了题为“LXRα Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation Through UHRF1 Epigenetic Modification of miR-26b-3p”的研究论文，揭示了在血管平滑肌细胞表达的LXRα通过转录激活表观遗传因子UHRF1-miR-26b-3p通路，促进腹主动脉瘤的形成，警示LXRα激动剂在临床上的应用应注意腹主动脉瘤的不良反应。

卜军教授团队通过对腹主动脉瘤患者和多种小鼠模型的血管样本进行高通量测序和差异性分析发现，腹主动脉瘤中代谢性核受体LXRα的表达和活性增加。进一步地通过全身性敲除Nr1h3的小鼠和血管平滑肌细胞(VSMC)特异性敲除Nr1h3的小鼠，发现敲除Nr1h3可以抑制腹主动脉瘤的形成和发展。

研究者进一步通过RNA-seq和ChIP-seq联合分析，确定了表观遗传因子UHRF1是LXRα直接下游靶点。

随后，研究者通过过表达UHRF1和VSMC特异性敲除Uhrf1小鼠，发现表观遗传因子UHRF1促进腹主动脉瘤发生发展。

UHRF1通过招募DNA甲基转移酶DNMT1结合到DNA复制叉新生DNA链的半甲基化DNA序列，维持DNA复制后DNA甲基化修饰的保真度。研究者通过甲基化测序等多种生物信息学手段，发现UHRF1可以保持miR-26b的启动子区甲基化，抑制miR-26b的表达。

进一步研究发现，miR-26b-3p不仅在腹主动脉瘤病人血管壁低表达，而且在其血浆中明显下降(诊断AUC=0.84)，提示miR-26b-3p是腹主动脉瘤的早期诊断生物标志物。利用agomir模拟miR-26b-3p可以明显地抑制AngII诱导的动脉瘤扩张，起到保护血管的作用。

综上所述，本研究揭示了代谢性核受体LXRα在腹主动脉瘤过度表达、转录激活UHRF1、进一步通过启动子区甲基化抑制miR-26b-3p的表达，破坏VSMC功能稳态，诱导炎症及MMP2/9的活性，最终导致腹主动脉瘤的形成。

本研究的临床启示：

目前LXRα激动剂作为糖脂代谢失调相关性疾病的治疗药物正在进行一期及二期临床研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03403686等)，但是本研究结果发现LXRα激动剂在腹主动脉瘤的发生发展中起促进作用，具有诱发腹主动脉瘤形成和发展的不良反应。此外，本研究发现miR-26b-3p可以作为腹主动脉瘤早期诊断的生物学标志物，可以优化动脉瘤筛查流程(发明专利: 202310929655.6)。

上海交通大学医学院附属仁济医院郭潇为该文第一作者，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军教授为该文的通讯作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065202