Circulation：天津医科大学艾玎/首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授合作揭示神经节苷脂GM3延缓腹主动脉瘤进展的机制

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是腹主动脉的病理性扩张，最常见的是影响肾下段血管。AAA的主要并发症是瘤持续扩张导致破裂风险增加。吸烟、男性、年龄增长、欧洲白人血统、动脉粥样硬化和高脂血症等是AAA的重要风险因素。目前，尚未通过双盲随机临床试验证实有阻止或延缓人类AAA进展或破裂的药物治疗方法。

鞘脂是生物脂质中的重要大类，是构成所有细胞膜的重要成分。鞘脂家族成员主要包含神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸、鞘磷脂和糖鞘脂等。近年来，已有研究证明，鞘脂调节重要的信号过程，如增殖、细胞分化、凋亡和炎症等，这些过程与腹主动脉瘤的病理有关。其中，神经酰胺促进细胞凋亡、生长停滞和炎症，而S1P可激活细胞增殖和血管生成，同时抑制细胞凋亡和炎症。因此，腹主动脉细胞病变可能与鞘脂代谢紊乱有关。

2023年11月29日，天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系艾玎教授课题组与首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授课题组合作在Circulation发表题为“Ganglioside GM3 protects against abdominal aortic aneurysm by suppressing ferroptosis in vascular smooth muscle cells”的研究论文，揭示了在AAA中鞘脂代谢谱的改变，并探究了神经节苷脂GM3 (GM3)的缺失对AAA中血管平滑肌细胞(VSMC)铁死亡的诱导作用。

作者首先对100例AAA患者和100例对照病人血浆进行了靶向鞘脂代谢组学分析，发现AAA患者血浆中GM3含量显著降低。AAA患者和动脉瘤小鼠模型中腹主动脉VSMC的GM3含量均降低。

为了探究GM3含量的降低是否与GM3代谢相关的酶含量的改变有关，作者对AAA患者以及小鼠AAA模型腹主动脉组织提取蛋白进行WB实验，发现只有GM3合酶，即ST3GAL5的含量明显降低，其余几种酶的含量未见明显改变。另外，发现AAA病人及模型小鼠中ST3GAL5在VSMC中的表达也降低。这说明AAA中VSMC中GM3含量的降低主要是由ST3GAL5表达量降低引起的。

为了探究VSMC中GM3含量的缺失对VSMC细胞功能的影响，作者对ST3GAL5敲除处理的HASMC进行了RNA-Seq分析，其中ST3GAL5的敲除对细胞铁死亡通路的影响引起了作者关注，并且与其他几种细胞死亡方式(自噬、坏死、凋亡)的抑制剂处理相比，只有铁死亡抑制剂Fer-1可以显著抑制由于ST3GAL5敲除引起的细胞死亡，并且ST3GAL5敲除可诱导细胞出现明显的铁死亡特征，如脂质过氧化水平升高，GSH含量降低，总铁水平升高，Fe²⁺水平升高，MDA水平升高。过表达ST3GAL5则可以抑制由于铁死亡诱导剂IKE处理引起的细胞铁死亡。同时，在AAA病人和小鼠AAA模型的腹主动脉组织中存在明显的铁蓄积，VSMC中GPX4表达降低，4-HNE含量升高，这提示在AAA中VSMC发生了铁死亡。过表达ST3GAL5可在基础条件下降低VSMC中铁含量，这提示GM3影响VSMC铁死亡的现象可能是首先通过影响细胞中铁来实现的。

经过进一步探究，作者发现敲除ST3GAL5可明显促进细胞中可变铁池增加，并促进holo-TF结合到细胞膜上，并随后被吞噬到细胞中，这说明GM3可能影响铁的转运。结合组学发现，GM3与转铁蛋白TFR1胞外区存在结合作用，并且GM3可抑制TFR1胞外区与holo-Tf结合。敲除ST3GAL5可促进更多的holo-Tf与TFR1进入到细胞内体囊泡中，敲除TFR1可以逆转由于ST3GAL5敲除引起的细胞铁死亡，这说明TFR1在GM3缺失引起的细胞铁死亡过程中发挥关键作用。最后，作者发现在小鼠平滑肌细胞中特异性过表达ST3GAL5可明显抑制瘤的体积和弹力板的断裂，并减少病变部位的铁沉积，抑制了平滑肌细胞的铁死亡，延缓了AAA的发生发展。

综上，此研究证明了在AAA中鞘脂代谢谱发生改变，并阐明了GM3的缺失可通过促进VSMC中铁蓄积进而诱导VSMC铁死亡。这为VSMC在AAA中的铁死亡机制提供了更详细的见解。

天津医科大学基础医学院艾玎教授、首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授为该论文共同通讯作者。天津医科大学基础医学院张芳妮博士和李侃博士为该文的共同第一作者。该工作还得到华中科技大学同济医学院汪道文教授、陈琛教授，天津医科大学总医院戴向晨教授，天津医科大学基础医学院石磊教授、张栩教授等的支持与帮助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066110