惠汝太：高血压未来10年面临的病因研究挑战

1 高血压面临的挑战：

1.1 高血压领域的反常现象：

    降压药（23类104种）越来越多，高血压患病率越来越高，顽固性高血压越来越多。中国高血压患病率可见一斑。



1.2 降压药创新，半个世纪裹步不前? 没有重大理论突破。

Chobanian 在新英格兰在职撰文分析止步不前的原因有3个：（1）心血管药物行业存在行业性创新不足（An industrywide decline in innovation in cardiovascular drugs，新药很难比老药更好，风险大）；（2）近50年高血压基础研究无重大突破（科学家的责任，No breakthrough in hypertension basic research for almost half century）；（3）学术组织指导思想偏差：高血压学术组织的大部分工作、大部分人力、大部分精力忙于12类药物的不同剂型的临床试验（Most part of the hypertensive society have been busy with clinical trials with 12-class antihypertensive drugs in different formulations not a totally new drug（N Engl J Med 2009; 361:878-887）. (“old guy with a new coat,” new member under the old umbrella)。

1.3 遗传因素的研究，需要理论创新，方法学创新。在旧的圈子内转，走不到新路子上。

　　在100年前就认为高血压是遗传与环境共同作用的结果。对环境危险因素：有认识。
但是至今我们对高血压遗传因素的认识与1877年（提出高血压是遗传与环境共同作用的结果）的认识无本质区别。2007年大规模的GWAS到底是希望还是跟风时髦(hope or hype)？

　　高血压遗传度40％-60％，根据“常见疾病-常见变异”的理论，GWAS所用的遗传标记能够覆盖80％的基因组区域，能够解析高血压遗传的奥秘。我们对此抱有极大的希望，GWAS能给我们遗传危险因素的答案。但是GWAS的结果使我们高兴不起来：所有GWAS报告的高血压相关SNP只解释人群血压水平2 mmHg，单个SNP解释0.5mmHg变异，不及临床血压测量的允许误差大。GWAS结果解释1％-10％遗传度。

　　错在哪儿？ “遗传与环境”共同作用的理论假设不对？遗传作用被高估？一个明显的错误对照组中混有大批未来高血压患者。众所周知血压是一个连续变量，临床把高血压定义为>140/90 mmHg,是便于治疗，是根据能够减轻心血管、及其他靶器官危害而制定。高血压是一个增龄性疾病，到80岁，80％-90％的人有高血压；选择对照时，无法确定一个30岁或50岁，血压<140/90 mmHg的人是不是未来高血压患者。一个高血压前期的人，10年之后50％的概率发展为高血压。因此，对照组中混进很多未来高血压患者，这种GWAS结果如何相信？遗传研究，遗传因素基本上是不会改变的。

　　我们都说高血压是遗传与环境因素共同作用的结果，但是，病例与对照之间的环境因素是否绝对一致，实在难以控制，既往GWAS研究，没有顾及环境因素的影响。

　　“常见疾病-常见变异”的理论假设，违背基本的遗传规律，依据的前提错误。自然选择淘汰致病突变，在突变成为常见之前就被淘汰了，所以不存在常见突变，常见病事这种假设是经不起推敲的（Nicholas Wade in the New York Times, March 20 2011）。

　　使用临床高血压定义，找高血压遗传机制的问题：目前的方法，把所有收缩压>140 ，及或舒张压>90 mm Hg 的人，作为高血压患者组，与正常血压组（<140，<90）比较，利用候选基因策略或全基因组筛查找易感基因。我们使用临床高血压定义，来自临床试验的高血压定义，用来探讨高血压机制，不会有多大帮助，因为血压是一个连续变量，50-60岁，50％-60％，85岁，80％-90％是高血压。高血压患者在没有出现高血压之前，高血压遗传因素已经存在。解决方案：选择完美对照？

　　我们常说高血压是多基因疾病，很多单个基因敲除试验，均能出现升高血压的表型，支持“多个不同基因导致高血压”的概念。但是，在实践中，研究者还是把所有高血压患者捆绑在一起，找他们高血压的共同原因（目前的方法），继续坚持这种研究策略，注定是一项吃力不讨好的任务。解决方案：找出中间表型（代表某一组基因变异导致的特殊表现）或内表型（endophenotype），根据内表型和或中间表型进行分组勢在必行！

　　目的: 采取此策略，focus on complexity reduction，通过可以测量的，均一的表征，减少多基因病的复杂性，解决的复杂问题。用作内表型的因素有：预后因素，诊断工具，地域，生理，生化，内分泌，解剖，超声图像。但目前对很多疾病发生发展的机制、生化通路的知识有限。对于相对研究比较清楚的复杂疾病，上游中间表型，即位于基因型与疾病之间的可以测量的成分，常常作为基因筛查的靶。如，有生物学意义的危险因素，在疾病发生前出现：

　　冠心病：颈动脉斑块，LDL-C等可在冠心病之前出现。

　　高血压：ACE活性。

　　分子标记：在上游，更接近基因，高的遗传度。

　　内表型减少位点异质性，虽然内表型定义比疾病表型更窄，但内表型不能仅仅以临床症状或前驱症状来确定。

　　多基因病：遗传、环境、表观遗传、线粒体、端粒共同作用的结果。

　　拟表型（phenocopy）：遗传原因，环境因素均可造成拟表型；这两者会稀释基因对疾病表型的影响。拟表型越多，克隆致病基因越困难，特别是多基因病，没有主基因效应，每个基因贡献很小，仅仅根据临床症状，降维（dimension reduction）方法，仍有可能把异质性、拟表型患者纳入高血压行列。

　　遗传如何与环境作用？有希望的领域：Microbiome 微生物基因组？ CNV：拷贝数变异；表观调控。这些调控机制，可能是加载环境因素与核基因组之间的桥梁。
　　　
1.4 环境危险因素：传统危险因素，也存在一些问题，需要回答。
 
　　1）关于盐的争议：盐与高血压似乎是板上盯钉的事，早年我国低盐区高血压患病率3％，也支持高盐高血压的理论。美国心脏学会（AHA） 推荐：美国人每天钠不要超过1500 mg 钠(3.75克NaCl); 美国联邦政府饮食指南：14-50岁普通人群日钠摄入量 <2300 mg（<6克NaCl ); 每天钠摄入量应<1500 mg（3.8克NaCl ）的群体: （1）>50岁, （2）西班牙裔，（3）黑人, （4） 确诊高血压，高血压前期，（5）糖尿病，（6）心衰，（7）慢性肾病。联邦政府饮食指南由美国联邦政府农业部与健康与社会福利部，每5年发布一次，下一次是2015年。世界卫生组织建议每天2,000 mg钠（相当于5克氯化钠）。美国人平均每天摄入钠3,400 mg钠（相当于8.5克氯化钠)。

　　美国科学院医学研究所（IOM）的院士们（2013-05-16）向社会与政府的咨询报告指出，目前的科学证据，减少日常生活中钠的摄入量<2,300 mg（<6克氯化钠），对心血管后果与全因死亡有害还是有益？不足以得出结论。现有证据提示：低钠摄入可能导致比较严重心脏病患者不利事件的风险增加。伴有糖尿病，慢性肾病或既往存在心血管病的患者限制盐摄入，对他们的健康不利，因此不推荐每日钠低于1500mg（3.75克氯化钠）； IOM 的结论来自以下证据：多中心，随机对照试验发现，低钠（每天1,840 mg），导致心衰EF降低患者不良事件风险加大。

　　综合28,550 中老年高血压研究结果，高盐与低盐均增加心肌梗死，脑中风，充血性心衰，心脏病死亡风险。增加心脏病风险的低盐水平与目前指南推荐的盐摄入量相似。高盐水平在每天>7,000 mg钠。

1/4 汤匙盐= 600 mg 钠（1.5克NaCl）
1/2汤匙盐= 1,200 mg钠（3克NaCl）
3/4汤匙盐= 1,800 mg钠（4.6克NaCl）
1汤匙盐= 2,400 mg 钠（6克NaCl）
氯化钠中钠占40％

　　到底吃多少盐合适？美国科学院医学研究所（IOM）院士们的报告立即遭到美国心脏学会的炮轰, AHA认为报告的结论是片面的，忽视了高盐摄入引起高血压的大量证据。这个问题需要进一步研究。
　　　
　　2）肥胖反常效应：肥胖增加高血压风险, 糖尿病风险, 心脏病风险, 脑中风风险, 肾病风险，某些癌症风险，几乎是常识。Katherine Flegal 荟萃分析97个研究，包括288万人的资料，27万700死亡病例发现，超重” (BMI 25 -29.9) 死亡风险比正常体重(BM 18.5-24.9)低6％（JAMA 2013，309:71-82）。Flegal首先在大规模荟萃分析中得出肥胖悖论。但是目前也有争议，哈弗大学公卫系教授Walter C Wellit 不同意这个结论。但至少这也是个需要进一步研究的问题。
　　　
2 治疗：

　　据美国统计：目前临床使用的治疗方法，30％无效甚至有害，每年浪费8000亿美元。（Broady. NEJM 2012，366:1949-1951）治疗药物选择：最好的（State-of-the-art）治疗应符合下列条件：（1）询证有效（efficacy，临床试验有效），（2）临床实际有效（effectiveness），（3）效价比合理（efficiency），（4）副作用小，（5）作用机制清楚（know-how）

　　根据指南，曾经流行：血压越低越好，或低一点，好一些。血压达标水平：不能千篇一律，个体化。血压升高是代偿反应，器官、组织发生变化，需要高的血压维持灌注，个体化（近来糖尿病、肾病），图，冠脉储备。
　　
    小结：高血压领域亟需解决的重大问题：　
　
    1.30年没有真正意义上的新的降压药（到2009年）， 高血压基础研究50年没有理论突破（NEJM 2009）
　　2.病因研究： 90％的遗传问题仍未解决
　　3.诊断：血压变异、晨峰高血压，隐蔽性高血压（1个亿）：
　　4.治疗领域（1）提高血压达标率；（2）顽固性高血压的诊断、治疗需要循证证据；（3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。