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如影随形——炎症性肠病与原发性硬化性胆管炎

2019-6-26 作者:宫崎   来源: 消化界 我要评论0
Tags: 炎症性  肠病  原发性  硬化性  胆管炎  

炎症性肠病(IBD)是一类多种病因引起的、异常免疫介导的肠道慢性、复发性炎症性疾病,溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是其主要的类型。随着对疾病认识的深入,IBD并不仅仅是单纯的肠道疾病,其肠外表现及肠外并发症逐步引起关注。

IBD累及肝胆系统是常见肠外表现之一,最常见就是原发性硬化性胆管炎(PSC),这是一种病因不明的慢性进展性胆汁淤积型肝病,以胆管弥漫性炎症和纤维化为特征,最终可能因胆管梗阻和胆道炎症导致肝硬化和肝衰竭。本文将重点探讨IBD与PSC的“不解之缘”。

1. IBD合并PSC的流行病学特征

IBD可以在PSC病程的任何阶段发现,而PSC也可在IBD病程的任何阶段发现。总体来看,IBD的诊断略早于PSC。

(1)IBD患者中PSC的发病率

约有2.4%~7.5%的IBD患者合并PSC,其中广泛结肠炎患者其PSC的发病率(5.5%)较远端结肠炎(0.5%)高;在CD患者中,合并PSC的发病率约为1.3%~14%。PSC早期是一种无症状疾病,仅可见一些轻度的肝功能改变,因此单纯的肝功能筛查并不足以早期发现PSC。进一步研究证实,超声检查发现肝周增大的淋巴结对早期诊断PSC具有重要意义。

(2)PSC患者中IBD的发病率

全球关于PSC患者中IBD的发病率的研究存在显著差异,日本为21%~23%、西班牙44%、印度50%、南威尔士为62%、美国为71%、瑞典为80%。造成这种差异的主要原因是PSC患者中IBD往往是静止的或轻微的,需要行常规结肠镜检查并多点活检,才能发现镜下结肠炎,从而诊断。

2. IBD合并PSC潜在的发病机制

(1)遗传易感性

IBD与PSC都存在显著的遗传易感性,其一级亲属的发病率显著高于普通人,其证据来自于全基因组关联分析。两者存在一些重叠的基因,包括易感性HLA-DRB基因及一些非HLA基因,但又存在各自特异性易感基因,如IBD基因中的NOD2/CARD15等,PSC基因中的BCL2L11、MST1等。这也充分解释了IBD容易合并PSC,但两者却有不同的临床特征和遗传基础。

(2)肠肝循环漏洞——“肠漏”假说
 
IBD患者由于黏膜损伤,肠黏膜屏障发生破坏,肠道细菌及细菌相关产物能穿透肠黏膜屏障,经门静脉入肝,形成了一条天然的T细胞交通运输轴,激活免疫反应,从而诱发胆管炎症。


图1 PSC发病中肠肝互动模型——“肠漏”假说
(图片引自:Karlsen, Tom H . Gut, 2016, 65(10):1579-1581)

(3)肠道淋巴细胞归巢假说

原本存在于肠道的可长期存活的记忆性T细胞异常归巢至肝脏导致胆管周围炎症。其潜在的归巢机制为:原本局限表达于肠道的黏附分子(主要是MADCAM-1)在PSC患者的门静脉和肝脏血窦内皮异常表达,还能高表达趋化因子CCL25,CCL25与CCR9结合可激活淋巴细胞表达整合素α4β7,使之与MADCAM-1结合,引起淋巴细胞异常归巢至肝脏。研究还发现,此类淋巴细胞只能被肠道的树突状细胞致敏,不能被肝内的抗原递呈细胞致敏,进一步支持了肠道淋巴细胞归巢假说。

3. IBD合并PSC的重要临床特点

(1)临床表现:相对静止的结肠炎

一项对照研究纳入了29位UC全结肠型合并PSC患者的患者,与普通UC全结肠型的患者对比,合并PSC的UC患者结肠炎炎症相对静止。

(2)内镜表现:全结肠炎;
(2)直肠赦免;倒灌性结肠炎

Loftus等人曾研究了1987~1992年在梅奥诊所被诊断为IBD合并PSC的患者,且IBD的诊断先于PSC。以142位不合并PSC的UC患者为对照,共有71位IBD合并PSC的患者纳入研究。结果发现,在UC-PSC患者中全结肠型占据了92%,无论在UC-PSC或CD-PSC患者中,直肠赦免及倒灌性回肠炎是其显著的特征。


图2 PSC-IBD的内镜表型特征
(图片引自:Palmela C, Peerani F, Castaneda D, et al. Gut and liver, 2018, 12(1): 17–29.)

(3)不容忽视的“储袋炎”

部分无法控制的全结肠型UC患者往往会进行回肠储袋肛管吻合术(IPAA),合并PSC的UC患者发生储袋炎的概率(60%)远远高于普通UC患者(15%)。但发生储袋炎的风险与本身的肝脏疾病严重程度无关。合并储袋炎的PSC患者,因肝脏衰竭在接受肝移植后,即使使用三联免疫抑制剂,依然会发生储袋炎,这就提示,可能抗生素比免疫调节剂对储袋炎更加有效。

(4)预后:更高风险的结直肠
(4)上皮内瘤变或结肠癌

瑞典一项研究纳入了76名PSC患者,57名合并UC,8名合并CD,11名并无任何IBD家族史或临床表现。这11名患者中有9人行常规结肠镜检查并多点活检,其中7人发现结肠镜下或组织学IBD证据,其中1人存在上皮内瘤变,其他肠黏膜上皮都存在癌前病变。长期随访中,2人在未出现肠道症状时死亡,3人在1年至7年间发展成为IBD。

瑞典另一项研究发现,UC合并PSC患者发生结肠癌的风险在10年、20年、25年后的发病率分别为9%、31%、50%;而普通UC患者在10年、20年、25年后的发病率仅为2%、5%、10%。

4. IBD患者PSC的筛查及
 PSC患者IBD的筛查流程

(1)IBD患者中PSC的筛查流程

① 警惕报警症状:是否合并腹痛、瘙痒、黄疸、乏力

2014年日本的一项全国性调查报告显示,自2005年纳入的197例PSC患者中,无症状者100例(55%),黄疸46例(25%),胆管炎37例(20%),瘙痒31例(17%)。而IBD本身其实也是PSC的高危合并因素。

② 重视的特征性血液检查

2017年日本肠病学会PSC指南针对血液学检查给出如下推荐意见:
A.谷酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP):ALP升高可作为参考指标,但仅半数患者在诊断时ALP水平为正常值上限(ULN)的2倍,儿童患者GGT可作为检测指标。

B.血清IgG水平:60%的PSC患者血清IgG水平升高,达1.5倍的ULN,有9%的PSC患者IgG4可轻度升高,24%的患者IgM水平升高。

C.自身抗体:PSC患者可检测到多种抗体,包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体、抗平滑肌抗体、抗内因子抗体、抗心磷脂抗体等,但这些抗体的水平较低,非PSC特异性,不推荐为PSC诊断的筛选试验。

③ 推荐的影像学检查

当IBD患者出现慢性胆汁淤积表现时,指南推荐磁共振胰胆管造影(MRCP)可作为PSC确诊的首选检查。超声内镜显示PSC的胆管壁呈弥漫性增厚。

针对上述三方面,指南给出了下图的诊疗流程,可以发现,合并IBD是诊断PSC的重要诊断标准之一,更充分说明在IBD患者中要高度重视PSC的筛查。


图3  2017年日本肠病学会推荐的PSC诊断流程
(图片引自:Hiroyuki Isayama, Susumu Tazuma, Norihiro Kokudo, et al. Journal of Gastroenterology, 2017)

④ 肝穿刺活检的价值

PSC的胆管病变特征是胆管周围同心性纤维化和胆管腔狭窄,被称为洋葱皮样纤维化(纤维闭塞性胆管炎),但其检出率低(7%~50%)。欧洲肝病学会(EASL)、美国肝病学会(AASLD)和美国胃肠病学院(ACG)指南均指出,有经典临床表现和影像学发现的患者不需要行肝组织活检。

(2)PSC患者中IBD筛查流程

任何事物都是互为因果的,首诊为PSC的患者,更要重视结肠镜的筛查,PSC常合并IBD,在早发病例中尤为常见,即使没有任何症状,也应进行结肠镜检查加多点活检。PSC伴发的IBD具有直肠豁免和右半结肠炎剧烈等特征。具体筛查流程、处理流程见下图。


图4   PSC患者IBD筛查流程
(图片引自:Navaneethan U, Shen B. Inflammatory bowel diseases, 2010, 16(9): 1598-1619.)

5. IBD合并PSC时针对PSC的治疗

(1)熊去氧胆酸(UDCA)

UDCA是研究最广泛的治疗PSC的药物。多项随机对照研究显示UDCA可以降低胆汁淤积酶学水平。尽管大剂量(>15~20 mg /kg)UDCA比低剂量能更好地改善胆管病变和肝组织学进展,但并不能有效避免死亡和肝移植等终点,反而增加这种风险,因此不推荐大剂量UDCA治疗PSC。

(2)免疫抑制剂、贝特类和抗生素

上述药物可改善胆汁淤积酶学,但对预后影响尚不明确。但是针对IBD-PSC患者,糖皮质激素及免疫抑制剂依然被推荐使用。若糖皮质激素联合UDCA效果不佳时,也可尝试英夫利西单抗。

(3)内镜治疗

胆道引流适用于主胆管显著狭窄合并急性胆管炎和(或)瘙痒者,推荐经十二指肠乳头内镜下球囊扩张术。

(4)肝移植

失代偿期肝硬化患者Child-pugh评分C级是肝移植的适应证,有反复发作胆管炎(每月至少复发1次)、难治性腹水和无法控制瘙痒的患者也可行肝移植。肝移植是PSC唯一确切有效的治疗方法。

(5)PSC顽固性瘙痒的治疗

考来烯胺能与肠内胆汁酸结合,阻碍胆汁酸的重吸收,是指南推荐的一线药物,但疗效仍有限。

利福平是孕烷X受体(PXR)激动剂,它对一些药物代谢酶具有诱导作用,荟萃分析发现它能改善瘙痒且副作用不明显,但应注意其本身诱导的药物性肝损。

μ型阿片类受体拮抗剂(纳美芬、纳洛酮、纳曲酮)对瘙痒有效,但存在多种不良反应如眩晕、恶心、头晕等戒断症状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(舍曲林)和选择性5-羟色胺受体拮抗剂(昂丹司琼)对瘙痒有一定疗效。

综上所述,PSC与IBD的发病密切相关,与遗传、免疫密切相关,两者互为因果。IBD-PSC的内镜下特征主要包括全结肠炎、直肠赦免、倒灌性回肠炎,其发生结肠癌的风险显著高于普通IBD患者,治疗上糖皮质激素及免疫抑制剂依然被推荐使用。与此同时,针对IBD患者要高度警惕PSC的可能性,重视早期血清学及影像学检查;而针对PSC患者,结肠镜检查及多点活检应被推荐为常规检查,有助于早期发现IBD。



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