翁建平：强化胰岛素方案 改变全球糖尿病治疗策略

作者：中山大学附属第三医院内分泌科教授 翁建平

 　　由中山大学三家附属医院、北京大学人民医院等10家单位携手，历时20余年完成的“2型糖尿病新治疗方案研究与临床应用”日前荣获国家科技进步二等奖。其中最大的亮点在于，应用胰岛素短期治疗初诊2型糖尿病患者的新策略被《柳叶刀》杂志刊载，直接影响了欧洲国家以及美国和中国糖尿病指南的更新，用本土化的成果改变了全球糖尿病治疗的临床实践。

　　在2型糖尿病呈暴发性增长态势的今天，面对这样一个集流行广、增长速度快、治疗较困难、血糖控制达标率低(仅9.7%~26.8%)等诸多“恶习”于一身的顽敌，中国学者从未懈怠，而是通过艰苦努力拿出了原创性成果，成功更新了全球糖尿病治疗的观点与指南，在国际糖尿病领域发出了来自东方的强音。

　　胰岛素治疗

　　前移至初诊阶段

　　胰岛素是治疗2型糖尿病的主要药物，在传统上往往是治疗中最后的选择。在初诊2型糖尿病患者身上直接应用这一“终极武器”看似是天方夜谭——糖尿病的病程常常迁延几十年，如果一开始就打出这张最后的王牌，那以后还能用什么?会不会造成不良反应?对胰岛功能保护是福是祸?这一连串的问号阻碍了很多学者深入探索的脚步，却没有动摇我们拉直问号的决心。

　　基于对2型糖尿病病理生理机制认识的深入研究，在国家和省部级多项资助以及中山大学领导的支持下，由笔者牵头与同道组成项目组发扬团队精神，大胆设问，小心求证，在国内外首次明确了初诊2型糖尿病患者使用胰岛素治疗，可改善其胰岛分泌功能。研究发现，胰岛分泌功能下降是2型糖尿病发生发展的主要病理生理机制之一，对初诊2型糖尿病患者采用胰岛素短期强化治疗可使患者胰岛分泌功能恢复，从而有利于糖尿病患者病情的缓解。

　　项目组在发现胰岛分泌功能改善的基础上，紧接着进行了国内外最大样本量的前瞻性随访研究，文章发表在国际该领域最具学术影响的《糖尿病治疗》杂志上。首次在中国人群中发现了初诊2型糖尿病患者接受短期胰岛素治疗后确实可以获得病情缓解：应用这一新策略的患者两年内无需药物治疗的血糖达标率分别为72.6%(3月)、67.0%(半年)、47.1%(1年)、42.3%(2年)，胰岛素抵抗和胰岛分泌功能得到改善，且临床缓解与患者胰岛分泌改善相关。

　　起效机制

　　唤醒沉睡的β细胞

　　借助上述研究，我们在国际上率先阐明了其病理生理机制，证实了胰岛β细胞功能恢复可以缓解糖尿病患者的病情，逆转其病程。胰岛β细胞在高血糖和各种有害因素的压力下，并不像以前人们认为的已经“死亡”，而只是“休眠”。因此，尽早使用胰岛素进行强化治疗完全有可能“激活”被抑制的β细胞功能，这一观点大大更新了学术界对糖尿病的认识。

　　这项研究是2型糖尿病胰岛素早期治疗领域最重要的三项研究之一，但在研究设计、样本例数、随访时间、机制探索上均较美国和加拿大的另外两项研究胜出一筹。国外著名学者评述其成果时表示，早期强化胰岛素治疗是糖尿病病情缓解最关键的一步，相关研究成为2006年全球糖尿病学界的最大热点之一。

　　临床疗效

　　可诱导长期血糖控制

　　初战告捷，但还不能高奏凯歌。尽管已证实了胰岛素早期使用的益处及其临床病理生理机制，但如何完善治疗方案依然重任在肩：早期胰岛素治疗能否优于传统口服药物?怎样的临床方案更安全有效?对胰岛功能究竟影响几何?新的一连串问号再次激发起我们团队的斗志。项目组随即启动了由9家单位参与的随机、对照、多中心、大样本的干预研究，在国内外首次直接比较了初诊2型糖尿病患者使用强化胰岛素治疗与口服降糖药的不同效果和对胰岛功能的影响。

　　结果发现，不同治疗方式均可使血糖在短期内得到明显下降，而强化胰岛素治疗在诱导长期血糖控制及维持胰岛功能上具有独特的优势，证实新治疗策略对糖尿病的病程逆转和病情控制可发挥重要作用。由此，项目组在国内外首次提出，临床上对空腹血糖超过11.1mmol/L的初诊2型糖尿病患者首先应用2～5周的胰岛素强化治疗。这一打上中国烙印的研究成果发表在2008年的《柳叶刀》杂志上，不仅专门配发了编者按，还邀请国际著名学者撰写述评，认为该研究“通过随机平行组对照试验研究，扩展了β细胞功能可逆性的概念”。这些美妙的“音符”与同期刊载的“中国大庆研究”后续成果报道交相辉映，奏响了来自东方的强音。

　　作为国内外第一个关于早期胰岛素治疗疗效优于口服降血糖药物的科学发现和循证证据，它直接推动建立了初诊2型糖尿病新的胰岛素治疗方案，国内外权威学术机构包括ADA、EASD和中华医学会糖尿病学分会指南均引用该结果作为指南制定的依据，成为国际上制定初诊2型糖尿病患者合理起始治疗新方案的循证源泉。

　　这项被国际学界认为是“建立了一个改变2型糖尿病治疗实践理念”的成果，对提高我国2型糖尿病治疗达标率也起到了积极作用，完成了转化医学的精彩循环。如项目组主持的江苏省2966例2型糖尿病血糖控制达标率调查表明，血糖平均达标率已达到40%，较既往达标率停滞在25%左右已有明显提高，提示我国糖尿病治疗现状在多方的努力下正在逐步改善。

　　系列成果

　　指引未来科研方向

　　知其然，还要知其所以然。在临床取得一系列成果的同时，我们团队也一直在探究新治疗方案中胰岛素作用的相关分子机制，以更好地明晰糖尿病发病、进展、治疗的关键问题，并相继获得了一系列基础研究方面的突破：发现胰岛素对糖尿病动物模型的降糖作用;阐明了炎症因子调节肝脏糖脂代谢关键基因的机制;明确了纠正脂代谢紊乱在早期使用胰岛素促进病情缓解中的重要作用，新发现3个导致家族性高甘油三酯血症的脂蛋白基因突变位点。这些在团队协作基础上获得的突破，对于探索更好、更新、更实用的糖尿病干预措施有着重要意义，也昭示了下一步前行的方向。