Blood：免疫调节剂通过降解CK1α、下调IRF4表达来杀伤原发性积液性淋巴瘤细胞！
2018-07-02 MedSci MedSci原创
原发性积液性淋巴瘤（PEL）是一种侵袭性肿瘤，治疗方式有限。近期研究人员发现免疫调节剂（IMiDs）来那度胺和泊马度胺可杀伤PEL细胞，现有临床试验正在研究用那度胺治疗PEL。IMiDs与CRL4[CRBN]E3泛素连接酶复合物结合，使其捕获Ikaros家族锌指蛋白1和3（IKZF1和IKZF3）、酪蛋白激酶1α（CK1α）和锌指蛋白91（ZFP91）作为底物。IMiDs可有效治疗多发性骨髓瘤，主
IMiDs与CRL4[CRBN]E3泛素连接酶复合物结合，使其捕获Ikaros家族锌指蛋白1和3（IKZF1和IKZF3）、酪蛋白激酶1α（CK1α）和锌指蛋白91（ZFP91）作为底物。IMiDs可有效治疗多发性骨髓瘤，主要机制是通过降解IKZF1和IKZF3，进而抑制干扰素调节因子4（IRF4）和MYC的表达。此外，来那度胺还可有效治疗染色体5q缺失相关的骨髓增生异常综合征，机制是通过促进CK1α降解。
近期，有研究人员提出一个基本的IKZF1-IRF4-MYC轴来解释IMiDs对于PEL细胞产生的毒性作用。
在本研究中，Ajinkya Patil等人利用CRISPR/Case9在全基因组范围内筛选至关重要的人类基因，对IMiD作用于PEL细胞系的效应进行深入研究。通过筛查和大量验证实验显示在IKZF1、IKZF3、CK1α和ZFP91四种底物中，仅CK1α对PEL细胞系的存活至关重要。与此相反，IKZF1和IKZF3可有可无。此外，IRF4在8个受检测的PEL细胞系中都至关重要，IMiDs可独立于IKZF1和IKZF3之外触发IRF4的表达下调。
CK1α和/或IRF4再表达可在一定程度上抵消IMiD介导的对PEL细胞系的毒性作用。
总而言之，IMiD作用于PEL细胞的毒性作用不依赖IKZF1和IKZF3，而是通过介导降解底物CK1α和下调IRF4的表达来发挥作用。
原始出处：
Ajinkya Patil， Mark Manzano， and Eva Gottwein. CK1α and IRF4 are essential and independent effectors of immunomodulatory drugs in primary effusion lymphoma. Blood 2018 ：blood-2018-01-828418； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-01-828418
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