SCIENCE：从进化的角度观察肠道微生物群，祖微生物群的价值要慎重考虑

尽管人类基因组适应的时间较慢，但越来越多的证据表明，工业化的生活方式已经迅速改变了人类肠道的微生物群。随着进化时间的推移，人类与微生物之间的关系被破坏，由此产生的损害健康的生物不相容("不匹配")的概念导致了一些提议，即改变的微生物群导致了非传染性疾病的高发病率，并呼吁通过恢复祖肠道微生物群的相关方面“野化”。然而，野生化的适当应用仍然不确定，因为这个想法不容易与现有的证据或植根于进化理论的预测相一致。特别是，微生物高可塑性可能支撑一个工业化的肠道微生物群，它对工业化环境的适应相当好，即使它与宿主的匹配不那么好。人类-微生物-环境复杂的三方相互作用为人类健康提出了一个尚未解决的谜题:肠道微生物群何时能更好地跟踪环境变化，何时能更好地抵御环境变化?最近SCIENCE杂志发文对次进行了探讨。

工业化生活方式的某些方面，例如抗生素的使用，无疑对人类与微生物的相互作用施加了强大的压力。尽管人类一直暴露于环境和饮食衍生的抗菌化合物中，但当今工业化社会中所遇到的抗菌素的性质和剂量可能会导致慢性疾病。然而，尽管改变的微生物群可能会促进疾病，通过诸如替换失去的肠道微生物类群、改造微生物以执行耗尽的功能或从非工业社会的捐赠者那里移植整个肠道微生物群落等干预措施，恢复工业化前(祖先)的微生物状态，并不一定意味着健康就会改善。

在祖微生物区系恢复的概念中隐含着这样的假设:祖微生物区系可以被准确地描述，它促进健康，微生物操作具有可预测的表型效应。此外，偏离与进化相关的条件会损害健康这一基本前提假定自然选择会带来健康，人类微生物群的不匹配会产生净负面后果，努力在工业化人口中重建祖微生物群将减少不匹配。目前缺乏对这些观点的理论或经验共识，突出了涉及祖肠道微生物群恢复的不确定性。修复工作的一个实际问题是界定祖微生物群。

 工业化可能会以多种方式影响人类-微生物-环境的相互作用，导致对人类健康的不同假设影响，进而影响到通过修复祖先微生物群使肠道野生化的下游影响。结果可能会因人类能够引导(引导)工业化环境中的微生物群可塑性和变化以促进健康的程度而不同。

从木乃伊或粪化石中直接评估历史上的肠道微生物正变得越来越可行，但迄今为止的见解一直受到数据质量低的限制。作为一种替代方法，现代狩猎采集者和其它农村、非工业化人被用作祖先的替代品。然而，目前尚不清楚这些人的肠道微生物群是否模仿了祖先的特征。所有最关注的被研究人群，包括坦桑尼亚的哈扎人，都能定期获得农业和药品，而且来自工业化人群的研究人员每年都会访问他们。此外，不同的非工业化种群之间的肠道微生物群的差异可能与工业化种群和非工业化种群之间的差异一样大，甚至更大。祖微生物群可能也存在同样的情况，因此很难确定目标恢复群落。

很少有证据表明，与非工业化人相关的微生物特征(因此被认为存在于一个祖微生物群中)促进健康。例如，在许多工业化微生物群中观察到的类群和功能的数量多样性相对较低，有人认为这反映了一种疾病相关的失衡。虽然在一些疾病状态中已经观察到较低的多样性，但因果关系尚不清楚，而且也缺乏证明高度多样性是有益的证据。事实上，从理论上讲，高多样性被预测为是不稳定的。例如，双歧杆菌，这是丰富的工业化婴儿肠道，似乎在一些非工业化人的婴儿中缺乏。双歧杆菌在婴儿期之后在非工业化人群中也显得不那么丰富。双歧杆菌在工业化人群中的流行是由于环境微生物减少排斥还是适应性富集，双歧杆菌被广泛认为对免疫有益，促进了其作为益生菌的开发利用。所有以微生物为目标的健康干预措施面临的一个重大问题是，微生物群的表型效应可能在一个环境或个人中有益，但在其他环境或个人中有害。例如，普氏菌(Prevotella copri)，一种富含非工业化人群肠道微生物的纤维降解剂，已显示出对葡萄糖耐量的益处和加剧慢性炎症的倾向，这取决于环境。此外，尽管非工业化微生物通常具有将纤维发酵成短链脂肪酸(SCFAs)的能力，短链脂肪酸能带来不同的代谢和免疫益处，但短链脂肪酸可能导致特定环境的发育权衡与预期的多效效应，通过增加能量回收促进体重增加，并促进帕金森病的进展。类似地，两个个体可能会根据寄生虫和病毒负担、免疫训练和各种其他基因-环境交互作用等特殊因素，对重新野生化肠道微生物群表现出不同的反应。

“野生化”的观点认为，在人类的进化史上，曾经有一段时间，人类更能适应环境和微生物条件的结合，但事实并非如此。工业化带来的人口增长和寿命的增加挑战了这一观点，而工业化本身产生于人类主导的生态位构建，总的来说可能是有益的。人类在多大程度上能够利用(或直接和带动)工业化带来的多种环境变化来促进健康仍是未知的，但传染病的负担普遍减少，而非传染性疾病的负担却增加了。

同样，人类能够在多大程度上控制与工业化有关的微生物群变化也是未知的。人类-微生物间的相互作用反映了无数微生物类群与宿主之间相互竞争的健康利益之间的动态平衡。工业化将迫使肠道微生物进入一个新的状态：当人类有可能回应导引这些可塑性的微生物变化时，平衡从宿主和环境新鲜输入的微生物以尽可能最小化任何健康的负面影响,。在许多动物模型已经说明了这点。人类当然拥有有益地控制微生物群的机制:例如，肠道微生物侵入小肠的过程受到pH梯度的限制，母乳中的寡糖形成了婴儿免疫系统的微生物输入，免疫反应是针对特定的微生物产品进行的。如果人类能够对微生物区系的变化施加某种程度的控制，那么工业化时代的宿主-微生物相互作用可能比通常认为的更有害。

事实上,导引人类能力的微生物群的反应是很大的,肠道微生物群的能力迅速适应环境变化提出了截然不同的可能性,在工业化时代,现有肠道微生物配置可以让人类比非工业化时代获得更大程度的健康。在这种情况下，将肠道微生物群恢复到类似祖先的状态可能会在无意中被证明是有害的，而不是有益的。虽然祖肠道微生物群修复被认为是非传染性疾病的一种可能的预防措施或治疗方法，但从进化的角度来看，这提出了根本性的挑战。例如，即使在祖先状态下，人类控制微生物群和微生物-环境相互作用以维持健康的能力预计也会在生命过程中减弱。这是因为自然选择只在一定程度上有利于健康，即健康能增加生殖成功率，而生殖成功率随着年龄的增长而下降。事实上，自然选择将会偏爱那些在生命后期加剧发病率和死亡率的特征，如果这些特征在生命早期提高了生育能力，这一遗产可能有助于解释早期月经初潮和乳腺癌之间的关系，或者一生中怀孕的数量和代谢性疾病之间的关系。因此，即使祖先的人类微生物群关系得到有效恢复，它们在改善老年人发病率最高的非传染性疾病方面的能力可能有限。

从进化的角度来看，也可以阐明互补的假说，从而推进我们对为什么人类与微生物的相互作用会对工业化产生反应的理解。例如，在工业化微生物群中，代谢复杂碳水化合物的微生物基因正在减少。这种现象可以被视为宿主适应微生物的不幸损失，或者这种损失可以被视为宏基因组的流线化，在这种流线化中，未充分利用的功能失去了，而当前环境中更重要的功能得以保留。值得注意的是，在哈德扎地区被季节性驱动到无法检测水平的微生物，是那些在工业化种群中最可能罕见的，这意味着生态对这些差异有贡献。

即使是有问题的宿主-微生物相互作用也可以被视为适应性反应。例如，在生命早期接触抗生素和肥胖的案例中，从进化的角度来看，生命早期微生物群的破坏可能错误地表明环境不稳定或资源贫乏。就像早期生命营养不良或慢性应激一样，肠道微生物群的破坏可能会引发有利于资源节约的发展权衡，然后导致资源丰富环境中的肥胖。

无论是过去还是现在，健康利益的竞争和肠道微生物群与人体宿主之间更高的可塑性使得人类微生物与环境的不匹配成为一种无所不在的状况，对人类健康的影响是可变的，有时是不可预测的。为了最有效地操纵肠道微生物群为健康服务，我们面临的挑战是弄清楚哪些方面的健康是通过使微生物群更接近于宿主、更接近于环境，或者在较小程度上同时与宿主和环境相匹配来促进的。很明显，修复需要手术刀，而不是大锤。研究人类掌握微生物和环境变化的能力的基本研究将加速进展，同时努力对工业化环境以外和工业化环境内的与人类有关的微生物进行分类、鉴定和保存。

毫无疑问，将会出现恢复肠道微生物群将改善工业化人口健康状况的情况，但在追求干预目标之前，有必要考虑不匹配的来源及其复杂的动态。

原文出处

BY RACHEL N. CARMODY, AMAR SARKAR, ASPEN T. REESE, Gut microbiota through an evolutionary lens , SCIENCE30 APR 2021 : 462-463