Nat Commun：鸭梨大感受不到快乐？科学家揭示压力抑制奖赏行为的神经环路机制

出生后早期大脑环路的成熟受到外界环境因素的影响：早期生活应激持续性损害神经环路和功能，增加成年精神神经类疾病的患病风险。这些疾病与大脑奖赏系统异常相关。

伏隔核（NAc）是奖赏环路的一个主要节点，接受来自于基底外侧杏仁核（BLA），腹侧被盖区，前额叶皮层等多个脑区的输入，在调控动机，奖赏，决策行为中发挥作用。激活BLA投射到NAc脑区的兴奋性输入可增强奖赏行为。

2023年2月25日加州大学欧文分校Tallie Z. Baram研究团队揭示了早期生活应激通过抑制杏仁核表达促肾上腺皮质激素释放激素的神经元投射到NAc环路引起奖赏行为障碍。

1

CRH BLA→NAc环路是抑制性环路

促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）启动下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经内分泌信号，并直接调节神经传递。NAc脑区的CRH促进线索引发的动机行为。严重的应激事件可改变CRH在NAc脑区的作用（由偏好转变为厌恶）。

顺行病毒示踪实验发现BLA脑区CRH阳性神经元投射到NAc的core区域，将逆行示踪病毒注射在NAc的core区域，在BLA区域可观察到病毒携带的荧光表达。进一步荧光实验发现这些CRH阳性神经元是抑制性神经元。光激活CRH BLA→NAc环路后可引起NAc脑区抑制性突触后电流，并不诱发兴奋性突触后电流，这就表明CRH BLA→NAc环路是抑制性的。

图1：BLA脑区CRH阳性神经元投射到NAc的core区域

2

早期应激引起奖赏行为障碍

研究人员进一步通过可口食物奖赏和异性线索两个奖赏任务，发现慢性激活或者急性光激活CRH BLA→NAc环路后雄性小鼠摄入可口食物减少，接近异性线索的区域减少，但在雌性小鼠中并不出现这种奖赏障碍。然而抑制该神经环路并不影响雄性小鼠的奖赏行为。这就表明早期生活应激引起的奖赏行为障碍具有性别差异性。

图2：早期生活应激引起奖赏障碍

3

抑制CRH BLA→NAc环路改善奖赏行为障碍

刚出生后的幼鼠经历母婴分离、限制巢穴等早期生活应激后，在成年后这些小鼠也表现出摄入可口食物减少，异性线索偏好性降低，糖水偏好障碍等奖赏行为障碍。通过慢性抑制CRH BLA→NAc环路可明显缓解早期生活应激引起的上述奖赏行为障碍，进一步激活该环路也并不会进一步抑制雄性小鼠的抑制行为。

总结

本文揭示了早期应激抑制CRH BLA→NAc环路神经元活性，引起雄性小鼠奖赏行为障碍，从奖赏效应的角度阐释了压力引起神经精神类疾病的机制。

原始出处：

Birnie， M.T.， Short， A.K.， de Carvalho， G.B. et al. Stress-induced plasticity of a CRH/GABA projection disrupts reward behaviors in mice. Nat Commun 14， 1088 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41467-023-36780-x.