第四代ALK抑制剂NVL-655获美FDA突破性疗法认定

2024年5月17日，Nuvalent公司宣布，其在研脑渗透性ALK抑制剂NVL-655获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK-TKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NVL-655是一种新型脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，用于克服现有治疗的某些局限性。

NVL-655化学结构

其设计具有以下特点：

①NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有溶剂前沿G1202R突变或G1202R/L1196M（GRLM）、G1202R/G1269A（GRGA）或G1202R/L1198F（GRLF）复合突变的肿瘤。

②NVL-655针对中枢神经系统（CNS）渗透性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择。

③NVL-655设计突出了ALK选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族结构相关的靶外抑制导致的CNS不良事件。

此次的突破性疗法认定主要是基于一项I/II期ALKOVE-1试验（NCT05384626）的早期安全性和有效性数据的支持。

ALKOVE-1试验是一项首次人体剂量递增和扩展研究，主要评估了NVL-655治疗晚期ALK阳性实体瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

数据截至2023年8月8日，在所有剂量水平的可评估疗效的非小细胞肺癌患者（n=51）中，客观缓解率（ORR）为39%。值得注意的是，所有反应均为部分缓解（PR）。此外，在41例每日50mg或更高剂量治疗的患者中，ORR为44%。37例（67%）反应可评估的患者仍在接受NVL-655治疗。在这些患者中，中位治疗持续时间为3.4个月。所有应答者均继续治疗，无疾病进展。

此外，在具有中枢神经系统（CNS）转移病史患者中，ORR为52%（n=15/28）；在常见ALK耐药突变G1202R患者中，ORR为71%（n=12/17）。

在安全性方面，NVL-655的耐受性良好。在所有接受治疗的患者（n=93）中，最常见的任何级别治疗相关不良反应包括：ALT升高、AST升高、恶心、味觉障碍、便秘、疲劳、周围水肿。

前期数据

NVL-655 治疗显示，在 1.5 mg/kg 剂量下，14 天后肿瘤深度缩小，与媒介物相比具有统计学显着性 (p£0.0001)。 Lorlatinib 在 10 mg/kg 测试剂量下适度抑制肿瘤生长，选择该剂量是为了临床前接近人体剂量 100 mg QD 的暴露量。这些发现与在接受劳拉替尼治疗后病情进展的患者中检测到 GRLM 复合突变的临床报告一致。本研究的目的不是为了确定 NVL-655 与 lorlatinib 治疗后肿瘤消退差异的统计显著性。

研究结果显示，在重度预处理的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，NVL-655具有良好的耐受性和抗肿瘤活性信号。

参考来源：

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