Nat Commun：开发靶向FZD/SMO抗癌药物新思路！
2019-02-14 Ruthy 转化医学网
G蛋白偶联受体（GPCRs）是人体内最大的膜受体蛋白家族，其介导的信号通路已经被证明是原癌基因信号的关键调控者，而GPCRs则是很好的药物靶点。但有研究证实F类GPCRs（FZD/ SMO）具有结构保守性，其在受体激活后的结构变化始终难以盖棺定论，导致靶向FZD/ SMO的抗癌药物研究停滞不前。近日，卡罗林斯卡研究所的研究人员发现一种特殊的氨基酸——受体跨膜区TM6/7间的接触网可作为介导FZD/
G蛋白偶联受体（GPCRs）是人体内最大的膜受体蛋白家族，其介导的信号通路已经被证明是原癌基因信号的关键调控者，而GPCRs则是很好的药物靶点。但有研究证实F类GPCRs（FZD/ SMO）具有结构保守性，其在受体激活后的结构变化始终难以盖棺定论，导致靶向FZD/ SMO的抗癌药物研究停滞不前。近日，卡罗林斯卡研究所的研究人员发现一种特殊的氨基酸——受体跨膜区TM6/7间的接触网可作为介导FZD/ SMO激活的开关，同时确认了其癌症驱动机制，为将来开发靶向FZD/ SMO的抗癌药提供了新方向。
FZD/ SMO——突变热点，研究冰点
FZD/ SMO是一类高度保守的信号分子，作为Wnt信号通路的受体，通过与Wnt配体结合来激活下游的信号传导通路。激活后可引起基质中信号通路下游散乱蛋白的激活，在调节胚胎发育，细胞极性，神经突触的形成，细胞增殖等多个过程中扮演重要角色。
这些调控涉及经典Wnt/β-catenin通路、Wnt/calcium通路和平面细胞极性（PCP）通路，有研究指出，FZD/ SMO在肿瘤细胞系和组织中频繁上调，可异常激活相关信号通路，与多种癌症的发生发展密切相关。但作为肿瘤中突变热FZD/ SMO并未带来相应靶向药的开发热潮，反而因为其激活机制始终未明而导致相关研究降至冰点。想要破冰，首要任务就是明了高度保守的FZD/ SMO偏偏在肿瘤中异常激活的机制。
TM6在多种癌症中都存在突变
TM6/7接触网——激活FZD/ SMO的“开关”
研究人员对66，402个癌症基因组进行FZD/ SMO突变投影时，发现TM6下部（R/K6.32）的突变在癌症中普遍存在。对R/K6.32突变位置进行归一化处理后，他们对超过12万人的基因进行分析，发现R/K6.32在人群中具有可检测的突变性，但在健康人体内的突变率极小，也就是说，R/K6.32突变多发生在肿瘤人群中。这就证实了该氨基酸正是异常激活FZD/ SMO，引起肿瘤发生发展的“开关”。
R/K6.32的开关机制
R/K6.32的激活作用
在所有测试的FZD/ SMO（FZD4，5，6，7，SMO）中，R/K6.32突变可稳定FZD/ SMO激动剂的活性构象，使激动剂效力增加。只要破坏R/K6.32突变，就可消除FZD/ SMO与磷蛋白间的功能性相互作用。
研究人员对已公布的几项SMO晶体进行分析，发现R/K6.32正是TM6与TM7之间存在着π-阳离子和氢键特殊相互作用的氨基酸，其充当了FZD/ SMO “活化剂”，使得原本不应该活跃的癌症突变体变得“活泼”，导致FZD/ SMO异常活化上调，随后，FZD/ SMO的促癌“开关”——R416Q6.32与W493L7.55开启，其天然癌症突变体使得磷蛋白DVL高度富集与磷酸化，引发相应信号通路过度活跃，导致癌症的发生。
研究FZD/ SMO的激活机制对肿瘤的治疗具有重要意义。这项发现无疑为未来开发高通量兼容的筛选试验提供了新型方案，同时也为部分癌症的治疗药物提供了新的研究方向。未来，我们有望根据该机制操纵相应信号通路，特色定制个性化抗癌药，为癌症的精准医疗提供更多助益。
原始出处：
Shane C. Wright，et al.A conserved molecular switch in Class F receptors regulates receptor activation and pathway selection.Nat Commun.08 February 2019
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