艾滋病研究突破：庞大的HIV原病毒需更多新药

在抗击人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）的道路上，研究人员一直屈居下风。近期来自霍华德休斯医学研究所（HHMI）的科学家们取得了一项最新成果：他们发现病患体内蛰伏的未激活HIV病毒库比之前想象的要大。这一新发现表明病毒库可能比以前估计的要大60倍，这些病毒是一个重要威胁，因为即使采用了最好的HIV药物治疗后，它们仍然有可能被激活。

这一研究成果公布在10月24日的Cell杂志上，指出如果无法靶向休眠的这些被称为原病毒proviruses的病毒，那么长期以来根除HIV的努力可能就是无效的。

“研究结果表明，存在许多这样的原病毒，比我们想象的要多”领导这一新研究的HHMI研究员Robert Siliciano说，“但这也并不是就意味着绝望，问题是我们需要更深入了解这一困难的范畴。

在HIV感染的患者体内，病毒靶向免疫系统T细胞，其基因被整合到细胞的人类基因中。病毒基因会发出指令，将T细胞变成病毒加工的工厂。但是在某些细胞中，病毒则保持着休眠状态，也就是存在于细胞中，但不积极复制产生新的病毒。

虽然抗逆转录病毒药物可以靶向活跃的病毒，但是研究人员不知道如何根除休眠的病毒。迄今为止，科学家们都还不清楚这种未激活的原病毒到底有多少，其中又有多少病毒未来会被激活。

“对于致力于艾滋病毒研究的科学家们来说，了解这一病毒库的大小一直都是一个非常关键的问题，” Siliciano 说：“问题在于如何检测病毒残留？”

过去衡量病毒库大小，研究人员主要采用两种方法，一种是强迫所有T细胞激活，这被认为是开启了所有未激活的病毒，但是这一观点未被证实过。另外一种方法就是计算有多少病毒基因组存在，但是这种方法统计的是使得病毒无法行驶功能的突变，因此不具有临床意义。

来自HHMI的一位年轻研究员：Ya-Chi Ho摈弃了之前的方法，他认为这两种方法都无法得到休眠病毒库的全貌，“利用这两种检测方法，都不清楚检测是不是整个病毒库。”

Ho和他的同事开发出一种新技术，不仅能了解到病毒库的大小，而且还能解析病毒库的组成。

他们首先刺激T细胞激活它们，聚焦于未诱导的原病毒，就是在这种激活信号下仍然保持休眠的病毒。然后分析未诱导原病毒的基因组，结果发现虽然这些病毒基因组中88％存在明显缺陷，导致病毒将永久无法复制，但是还有12％具有没有明显突变，完整的病毒基因组。在这之后，研究人员又合成了与这些完整未诱导原病毒基因组匹配的新病毒基因组，期望这些小突变也许能组织病毒复活。

“让我们惊讶是，那些被我们认为具有完整基因组序列的未诱导病毒，能进行完美的复制” ，Siliciano说。这表明原病毒有可能被激活。实际上当研究人员进行第二轮T细胞激活的时候，一些病毒被复活了。

由此研究人员基于这12％未诱导的原病毒，重新计算病毒库大小，结果发现病毒库实际上比之前预测的要大60倍。“这对于治疗来说，增加了一个巨大的屏障”，即使病患通过抗逆转录病毒药物成功进行了治疗，休眠的病毒仍然可以任何时候激活。因此需要靶向这些休眠病毒的药物，令艾滋病完全得到治愈，Siliciano说。

这项研究还未回答有关病毒库的全部问题，“我们认为艾滋病毒的激活是随机的”Ho说，“但是，我们不清楚到底是什么打开了病毒开关，”这是研究人员下一步的研究目标。

对于研发靶向激活T细胞药物的研究人员来说，这并不是一个好消息，但是更好地了解病毒库，将有希望研发出新一代HIV药物，Siliciano和Ho说。