心力衰竭患者醛固酮水平研究进展

  摘要：临床和实验室数据都清楚地显示了盐皮质激素的激活对心脏有害。心脏的醛固酮生物学效应研究最近有了重要进展，本文将对这些新观点进行阐述和讨论。
关键词：心力衰竭；醛固酮；盐皮质激素受体；拮抗剂

    心力衰竭( 心衰) 是各种心脏疾病的终末阶段，病情往往比较危重，是一组包含血流动力学异常和神经内分泌系统过度激活的复杂的临床症状群，具有较高的发病率和病死率，已成为21 世纪最受关注的心血管疾病之一。
    尽管导致心衰的病因多种多样，各期心衰症状也大不相同，但现已明确导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构。心肌损伤伊始触发交感神经系统和肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)，
使其兴奋性增高，随后多种内源性神经内分泌、细胞因子和炎症因子激活，这些因子长期、慢性激活造成病理性心肌肥厚、心肌细胞凋亡以及心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加，致心肌细胞收缩力降低，临床可见心室容量增加以及心室形状的改变，心脏功能从代偿走向失代偿阶段。需要明确的是，心衰是一种进行性病变，各种原发的基础心血管疾病一旦发展至心衰，即使不再有新的心肌损害发生，病情仍可通过心肌重构不断进展。因此，阻断心衰各阶段的神经内分泌系统过度激活，抑制心肌重构的发生和发展就是治疗心衰的关键点之一。
    传统观念认为，醛固酮只由肾上腺皮质球状带细胞分泌，通过直接弥散与肾远曲小管内皮细胞胞浆盐皮质激素受体结合并使之激活，增加肾小管Na+、水重吸收，间接引起K+ 分泌增多，造成血容量增加和血压上升。基础研究发现，肾上腺以外的局部组织( 如心脏、肾脏和血管等) 也分泌醛固酮，而后者除通过水钠潴留导致心衰症状恶化外，更重要的是其参与心肌纤维化、心肌肥厚、血管重塑和诱发心律失常等促进心肌重构的不断进展。
    醛固酮在体内被普遍认为是盐皮质激素受体的主要配体。这是一个有争议的问题，特别是在心脏。争论产生于，在循环系统中的糖皮质激素浓度远远高于醛固酮，盐皮质激素受体和11β-羟基糖皮质激素有很高的亲和力。然而，心衰病人的盐皮质激素受体拮抗剂对患者有益，使心肌组织中的盐皮质激素受体的重要性得到重视。不同的实验模型和转基因小鼠细胞株让我们了解心脏中盐皮质激素受体和醛固酮的作用。临床和实验室数据都清楚地显示了盐皮质激素的激活对心脏有害。常用的醛固酮拮抗剂的概念是对人有误导，这一概念应该改为盐皮质激素受体拮抗剂，其理由将在下面加以阐述。事实上，心脏的盐皮质激素受体的配体是依照细胞类型的不同而不同，包括，醛固酮、糖皮质激素等等。关于心脏的醛固酮生物学效应最近有了重要的进展，本文将对这一新的观点进行阐述和讨论。
1.盐皮质激素受体拮抗剂的起源
醛固酮是人体内最重要、作用最强的盐皮质激素,不仅可以引起水钠潴留,而且可以促进胶原合成沉积,导致心脏血管以及其他器官纤维化和结构重塑,在高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病发生发展中起着十分重要的作用。醛固酮合酶是醛固酮合成过程中最后一步生化反应的催化酶,其编码基因为CYP11B2,其基因-344T/C多态性与心、脑血管病和血浆醛固酮水平密切相关,为近年来人们研究的热点之一。在50年代几个实验室所做的安体舒通的重要实验，目的在于为现用的利尿剂找到有互补作用的药物，与噻嗪类利尿剂合用有增加排Na/水的作用，对长期用噻嗪类利尿剂的病人造成的低血钾有互补作用。安体舒通作为一个重要的抗高血压利尿药于60年代上市。
2.醛固酮，盐皮质激素受体在心衰中的作用
二十年前，醛固酮是心衰的发病率和死亡率的一个重要预测指数，两者的关系是建立在醛固酮的血浆水平和心衰病人的死亡率或者是病人的左室质量上的，这是首先提到醛固酮和临床的心衰患者的心功能有关。最近的研究表明血浆皮质醇和醛固酮水平对死亡率的预测互补。在同一时期还有其他的实验室不仅建立MR在肾上腺皮这一传统的醛固酮靶器组织中表达，而且在血管、心脏和大脑中也建立了盐皮质激素受体（ MR ）的表达。为醛固酮在这些组织中所观察到的影响做出了解释。心衰发生初期血管紧张素Ⅱ、醛固酮的合成增加，尽管这能够在短期内起到维持血压的自身调节效应，
在慢性心衰病程中，血管紧张素Ⅱ、醛固酮持续的高水平状态，有害的后果就是心血管系统结构的改变。血管紧张素Ⅱ是强有力的醛固酮合成刺激剂，结果是，血管紧张素Ⅱ、醛固酮都使心衰病人的血浆中的血管紧张素转换酶抑制减少。不幸的是，应用ACEI治疗几个月后的心衰病人血浆中的醛固酮水平，在应用ACEI中醛固酮升高的机制还不清楚。然而，在HF中醛固酮升高为选择性地抑制心衰患者的醛固酮活性，提供了第二个强有力的证据。
以往研究肾素血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统与心肌重构的相关性时, 普遍认为血管紧张素Ⅱ (ATⅡ)在其中起主要作用。近年来研究显示, 醛固酮在心肌重构中亦有重要的作用。在转基因高表达肾素血管紧张素Ⅱ醛固酮的大鼠模型中, 单独应用醛固酮受体拮抗剂即能明显改善心肌重构 , 显示了醛固酮在心肌重构发展中的重要地位。更有研究显示, ATⅡ促心肌重构效应部分由醛固酮介导。Johar等（2006年） 给实验性大鼠分别皮下注射ATⅡ和醛固酮2 周, 发现二者产生了一些相同的效应, 即还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( NADPH )氧化酶增加, 核因子B ( NF-B )激活, 基质金属蛋白酶，2、1型胶原mRNA 和纤维化因子( CTGF)表达均上调, 导致显著的心肌间质纤维化。而且应用醛固酮受体拮抗剂安体舒通可明显抑制ATⅡ和醛固酮所引起的上述效应, 改善二者引起的心肌重构。另有资料表明, 醛固酮受体拮抗剂安体舒通还可抑制ATⅡ灌注引起的炎性因子白介素( IL )-6 的升高, 改善心肌重构。醛固酮致心肌重构效应表现为以促进心肌纤维化为主。Paul等在心肌梗死大鼠模型分别给予螺内脂、血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂单独或联合应用, 结果发现只有使用了螺内脂的大鼠心肌纤维化明显减轻。进一步证实了醛固酮在心肌梗死后心肌重构中起重要作用。
    氧化应激参与醛固酮引起的心肌重构已被许多实验证实。氧化应激参与醛固酮引起的心肌重构已被许多实验证实。Kuster等（2005年）给慢性压力超负荷心肌肥厚大鼠模型以醛固酮受体拮抗剂依普利酮干预, 发现依普利酮对大鼠血压无明显影响, 但是降低了心肌氧化应激水平, 改善了心肌间质纤维化和心肌细胞凋亡。而在自发性高血压大鼠中, 醛固酮受体拮抗剂依普利酮可减少其NADPH 氧化酶p22phox 亚基mRNA 表达, 增加还原型谷胱甘肽含量并减少氧化型谷胱甘肽和氧化应激标记物丙二醛含量, 改善心肌重构。Park 等（2004年）研究发现, 在醛固酮灌注的大鼠模型中, NADPH 氧化酶p22phox亚基mRNA 表达上调, 心肌1型和1+2型胶原表达增加, 心肌血管周围明显纤维化。用NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素( apocynin)干预后, 不仅抑制了p22phox亚基mRNA 上调, 同时逆转了醛固酮的心肌重构效应。而Kot lyar等（2006）在对58例接受标准治疗的慢性稳定性心脏衰竭患者的研究中发现, 这些患者血浆醛固酮增高, 氧化应激标记物增多, 炎性因子C反应蛋白、可溶性细胞间黏附分子1表达上调,Ⅲ型前胶原氨基末端肽和基质金属蛋白酶1组织抑制因子表达增加。在校正了年龄、性别、种族、糖尿病、吸烟、心率、左心室重量和体重指数后, 醛固酮升高与氧化应激、炎症和心脏基质改变明显相关。醛固酮引起氧化应激的机制可能为: ( 1)醛固酮上调NADPH 氧化酶的表达, 而NADPH 氧化酶是体内主要的氧化应激来源; ( 2)醛固酮导致外周血单核细胞、淋巴细胞Mg2+缺乏和Ca2+ 超载, 氧自由基产生增多; ( 3)醛固酮可通过线粒体呼吸链复合体途径产生活性氧, 其作用不能被NADPH 氧化酶抑制剂抑制, 而可以被线粒体呼吸链复合体抑制剂鱼藤酮抑制; ( 4) 醛固酮还可下调超氧化物歧化酶( SOD ) 如Mn-SOD、Gu /Zn-SOD 表达, 使组织清除氧自由基的能力减低。
    几个大型临床研究已证明盐皮质激素受体（ MR ）拮抗剂对由心肌梗死、高血压、糖尿病肾病所致心衰病人有重要的益处。CONSENSUS 研究（1990年） 表明，在重度心衰[ 纽约心脏学会心功能分级(NYHA) Ⅳ级] 的患者中，体内血醛固酮水平与患者6 个月内的死亡率呈显著的正相关(P=0.003)，因此，抑制醛固酮分泌及阻断心血管不良影响也应是心衰药物治疗的重要环节。然而，人体醛固酮分泌并非仅受ATⅡ的调节，故RAAS抑制剂无论长期、单独使用抑或联合治疗均不能显著且持久地降低心衰患者的血醛固酮水平。安体舒通是首先用于治疗慢性收缩性心衰的醛固酮拮抗剂。随机双盲安慰剂对照RALES 研究（1999年） 入选1663 例中重度心衰患者[NYHA Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF) ≤ 35％]，其中54％ 患者的基础疾病为缺血性心肌病，几乎所有受试患者均接受ACEI 和袢利尿剂治疗，72％ 服用地高辛，但接受β 受体阻断剂治疗的患者仅占10％ 左右。受试者在上述抗心衰治疗的基础上随机加用安体舒通一日25mg 或安慰剂，主要观察终点为全因死亡。该研究在平均随访24个月后，因中期分析结果显示安体舒通能有效降低重度心衰患者的死亡风险[ 相对风险降低30％，95％可信区间(CI) 为0.60 ～ 0.82，P＜ 0.001)] 而提前终止。但另一方面，该研究暴露了长期使用非选择性醛固酮拮抗剂带来的内分泌紊乱等不良反应，包括男性乳房发育、乳房肿痛等和绝经前妇女的月经紊乱。两组相比，高钾血症的发生率无统计学差异。该研究首次提示，在使用标准抗心衰药物治疗的基础上，加用醛固酮拮抗剂能有效降低中重度收缩性心衰患者的死亡率，延长生存期。
    抗雄激素的作用是病人用药的主要副作用。有趣的是，这种副作用现在被用来治疗多毛症，相比之下，尽管与MR的亲和力伊普利酮(eplerenone)比安体舒通弱，但它的特异性更高。依普利酮作为新一代醛固酮受体拮抗剂，较安体舒通对醛固酮受体的选择性更高，对糖皮质激素受体、雄激素受体和黄体酮受体的作用明显减弱，因此，可能减少男性乳房发育等内分泌异常的发生率。为评价依普利酮对慢性心衰的有效性和生存率的影响， EPHESUS 研究（2003）入选了6642 例高危心衰患者( 急性心肌梗死后3 ～ 14 天，LVEF ≤ 40％)，伴或不伴有心衰相关临床症状。依普利酮起始剂量为一日25 mg，最高剂量增至一日50 mg。主要观察终点为全因死亡、心血管病死亡或因心血管事件( 如心衰、急性心肌梗死、脑卒中或室性心律失常等) 住院的联合终点。该项研究中，90％ 的受试者有心衰症状，LVEF 平均值为33％，大多数患者已接受包括ACEI 或ARB 以及β 受体阻断剂在内的标准抗心衰治疗，同时接受阿司匹林和他汀类药物治疗，近半数患者接受冠状动脉血运重建术。该项研究由于依普利酮组相比安慰剂组主要终点事件发生率显著降低而提前终止。在为期16个月的随访期间，与安慰剂组相比，依普利酮组达到主要终点、主要终点的两项评价指标以及次要终点中的患者死亡病例数和事件发生数显著下降，原因主要与依普利酮降低心源性猝死( 下降21％)、减少心衰恶化住院等有关。与安体舒通相似，依普利酮组高钾血症的发生率显著高于安慰剂组(3.4％ 对2.0％，P ＜ 0.001)，虽未造成相关死亡，但提示中重度心衰患者在使用肾素- 血管紧张素系统(RAS)抑制剂的基础上加用醛固酮受体拮抗剂需关注肾功能和血钾的基线水平，且在治疗期间密切随访两者的变化，这一点在各个慢性心衰指南中均有充分体现。相比安体舒通，依普利酮对性激素的影响更小，依普利酮组患者长期治疗后发生内分泌异常( 如男性乳房发育、勃起功能障碍或女性乳房肿痛等) 的比例与安慰剂组相仿。虽然依普利酮改善心衰患者预后的具体机制尚未明确，但该研究的亚组分析结果显示，依普利酮治疗6 个月，急性心肌梗死患者体内胶原合成的生物标记物水平显著改变，与心衰患者全因死亡和主要联合终点事件发生率呈正相关的Ⅰ型胶原前体氨基端肽水平持续下降，提示，依普利酮可阻止急性心肌梗死后心肌细胞外基质的重构。2010 年美国心脏学会(AHA) 年会公布的EMPHASIS-HF 研究结果更加鼓舞人心，该临床研究将依普利酮的治疗人群进一步扩大至轻度(NYHA Ⅱ级) 慢性收缩性心衰患者，入选的2737 例患者近70％ 基础病因为缺血性心肌病，约50％ 既往有心肌梗死病史，绝大多数患者已接受标准抗心衰治疗，且入选患者一般状况较好，平均血红蛋白、血肌酐及血钾水平均处于正常范围内，肾功能处于代偿阶段[ 平均肾小球滤过率(eGFR) 预估值为(71.2±21.9) mL/(min·1.73 m2)]，平均LVEF为26％。
    该研究同样因依普利酮组心血管事件改善优势显著而提前终止。与安慰剂组相比，依普利酮组不仅主要联合终点事件显著减少，而且心血管病死亡和心衰住院均出现降低，同时次要终点中患者的全因死亡、任何原因的入院以及心衰入院等事件显著减少。研究中依普利酮组因肾功能恶化或高钾血症住院的患者并未见显著增加，总不良事件包括男性乳房发育或其他乳腺异常情况的发生率也未见显著上升。至此，依普利酮是否有可能成为慢性心衰药物治疗的一个新的里程碑成为讨论的焦点。
    正如心衰是心肌重构不断循环进展的结果一样，慢性心衰的治疗也是一个漫长而持续的过程，早防、早治是治疗理念，改善心衰患者的临床症状、提高生活质量，最终达到降低心衰患者病死率、延长其生存期是终极治疗目标。心衰不但是一种血流动力学异常及神经内分泌过度激活的临床综合征，心衰患者也同时存在胰岛素抵抗等代谢异常，且后者与患者NYHA心功能分级的恶化呈独立相关，提示心衰预后不良。Yamaji 等（2010年）比较轻度心衰患者(LVEF ＜ 45％) 接受依普利酮或安体舒通治疗对代谢的影响，入选患者经为期6 个月以上的标准治疗后，随机接受安体舒通一日25 mg 或依普利酮一日50mg 治疗，两组基线血BNP、脂联素、糖化血红蛋白(HbA1c) 及肾上腺皮质激素水平相仿。治疗4 个月的评价结果显示，两组患者血BNP 水平较治疗前均显著降低，但安体舒通组治疗后血HbA1c 和激素水平上升而脂联素水平显著下降，进一步分析提示，患者HbA1c 水平与激素的变化呈正相关，提示，安体舒通在阻断醛固酮不良的心血管作用的同时，可能对心衰患者的糖代谢有负面影响。依普利酮组治疗前后的上述糖代谢指标与激素水平均未见显著改变，这一结果再次证实，依普利酮对醛固酮受体具有高度选择性。