Pharmacol Res：四妙勇安汤(SMYAD)的主要活性成分通过PDE5A-AKT和TLR4-NOX4通路在异丙肾上腺素(ISO)诱导的心力衰竭模型中抑制自噬和凋亡
2022-04-23 紫菀款冬 MedSci原创
探究四妙勇安汤活性成分治疗心衰作用的机制。
背景：心力衰竭(HF)是许多心血管疾病患者死亡的主要原因，已有报道与自噬、凋亡和炎症的复杂发病机制密切相关。四妙勇安汤（SMYAD)是一种中药清热剂，主要成分为金银花、玄参、当归、甘草，可清热、解毒、活血、止痛。其已被临床用于治疗多种人类疾病，如动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死和病毒性心肌炎。现代药理学研究表明，SMYAD可改善血液流变学，降低纤维蛋白原含量，具有抗炎，抵抗心肌肥大，保护血管作用。前期研究发现，安哥洛苷C (AC)、3,5-二咖啡基奎尼酸(3,5- dicqa)为SMYAD主要活性成分，然而其主要活性成分及其作用机制尚不清楚。
目的：探究四妙勇安汤活性成分治疗心衰作用机制。
方法：
动物分组：10只健康大鼠作空白对照，48只SD大鼠皮下注射ISO剂量为5 mg/kg/d，连续7天，超声心动图，射血分数(EF)作为心功能评价指标确保诱导心衰模型成功，48只心衰大鼠随机分为八组：:ISO(模型组)，AC (L) + ISO (AC低剂量组)，3,5- dicqa (L) + ISO (3,5- dicqa低剂量组)，AC (L) + 3,5- dicqa (L) + ISO(联合给药低剂量组)，AC (H) + ISO (AC高剂量组)，3,5- dicqa (H) + ISO (3,5- dicqa高剂量组)，AC (H) + 3,5- DiCQA (H) + ISO(联合给药高剂量组)，地高辛+ ISO(阳性药物组)。
术后4周复查超声心动图、HE组织病理学检查、心脏质量指数及血生化分析。应用免疫组化、RNA纯化和qRT-PCR、分子对接、westernblot、免疫荧光染色、Annexin-V /π双重染色、RNA敲除或cDNA过表达等技术。
结果：
1.AC和3,5- dicqa是SMYAD的主要活性成分，可提高ISO诱导的细胞活力。
2.AC和3,5- dicqa可改善大鼠ISO诱导的心功能障碍：
①对心肌肥厚和纤维化引起的心衰有保护作用；
②对大鼠心力衰竭模型中中枢肌损伤生物标志物（ANP、BNP mRNA、LDH、AST、CK、CK- MB和α-HBDH）均下降，其中AC和3,5- dicqa联合组的水平下降更明显。
3.AC和3,5- dicqa降低ISO诱导的自噬和凋亡。
4.AC和3,5- dicqa通过PDE5A/ AKT通路降低ISO诱导的自噬，通过TLR4/NOX4/ BCL-2通路降低ISO诱导的凋亡。
结论：心力衰竭大鼠模型在体显示EF%、FS%升高，LVEDd、LVESD降低，血清心肌纤维化和血清心肌损伤标志物浓度降低，通过抑制PDE5A/ Akt/mTOR/ULK1通路抑制ISO诱导的过度自噬，抑制TLR4/NOX4/Bcl-2通路抑制ISO诱导的细胞凋亡，降低AC和3,5- dicqa处理后ANP和BNP mRNA水平。联合用药时可产生协同作用，更强改善HF引起的功能障碍。
该研究深入探讨了中药SMYAD主要活性成分的心脏保护作用及特异性的协同作用机制，证明了SMYAD与自噬、凋亡的关系，同时对中药各成分协同作用于多靶点、增强疗效的机制提供了创新性见解。
文献来源：
LiaoM,XieQ,ZhaoY,etal.Main active components of Si-Miao-Yong-An decoction (SMYAD) attenuate autophagy and apoptosis via the PDE5A-AKT and TLR4-NOX4 pathways in isoproterenol (ISO)-induced heart failure models.Pharmacol Res. 2022 Feb;176:106077.
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