Clin Epigenetics：非裔美国人胰岛素抵抗的表观基因组关联研究
2022-07-26 从医路漫漫 MedSci原创
胰岛素抵抗是T2D的一个主要特征，据报道，相对于欧洲血统的美国人，非洲裔美国人的胰岛素抵抗程度更高。
背景：非裔美国人不成比例地受到二型糖尿病(T2D)的影响。非裔美国人的T2D患病率是欧裔美国人的近两倍。各种因素，如社会经济地位、遗传易感性、环境触发因素以及生活方式因素，都被发现有助于非洲裔美国人T2D的高风险。然而，与欧洲裔美国人相比，肥胖等传统风险因素并不能完全解释非洲裔美国人的风险升高，据估计，基因变异只能解释T2D表型变异的17.5%。环境、生活方式和社会决定因素是健康方面种族差异的主要因素，需要更好地理解这些因素增加非裔美国人T2D风险的机制。
胰岛素抵抗是T2D的一个主要特征，据报道，相对于欧洲血统的美国人，非洲裔美国人的胰岛素抵抗程度更高。此外，据报道，不同祖先的男性和女性之间存在胰岛素抵抗差异，这可能在T2D患病率和表型的性别差异中发挥作用。鉴于T2D病的发作通常是在多年的胰岛素抵抗增加之后，对胰岛素抵抗的直接研究可以提供对T2D病早期阶段的洞察。遗传、环境和生活方式因素影响胰岛素抵抗，表观基因组是这些因素汇聚的潜在界面。表观遗传学是在不改变DNA序列的情况下对DNA进行可遗传但可逆的分子修饰的研究，因此可能为胰岛素抵抗的潜在机制提供新的见解，以提高我们对胰岛素抵抗发病机制的理解。此外，由于环境和生活方式因素对表观基因组的强烈影响，研究表观遗传学提供了一个机会来提高我们对健康差异背后的社会途径的理解，表观遗传学的可变和可逆性质提供了干预的机会。最了解和研究最多的表观遗传修饰是DNA甲基化，它可以通过甲基与DNA中的CpG二核苷酸结合来调节基因表达。先前在欧洲人、欧洲血统的美国人、印度裔亚洲人和墨西哥裔美国人中的研究已经确定了数百个与胰岛素抵抗相关的DNA甲基化位点。然而，关于非裔美国人DNA甲基化和胰岛素抵抗之间关系的数据很少。非裔美国人在环境暴露和非非洲遗传混合的数量方面不同于其他非洲血统人群(主要是欧洲血统成分，估计平均在10%到20%之间)。由于DNA甲基化会受到遗传、环境和生活方式因素的影响，来自其他人群的发现不能推断到具有不同遗传变异、环境暴露和生活方式的非裔美国人。
目的：我们旨在利用来自霍华德大学家庭研究(HUFS) 的数据，确定非裔美国男性中与胰岛素抵抗相关的DNA甲基化位点。研究与胰岛素抵抗相关的DNA甲基化变化可能有助于识别与T2D相关的早期病理变化的标记。
结果:我们确定了3个差异甲基化位置(DMPs)用于稳态模型评估5% FDR时的胰岛素抵抗(HOMA-IR)。一个DMP (cg14013695，HOXA5)是墨西哥裔美国人的已知基因座，而另外两个DMP是新的——CG 00456326(OSR1；β= 0.027)和CG 20259981(ST18；β= 0.010)。尽管基因cg00456326 DMP是新的，但OSR1基因此前已被发现与欧洲人的胰岛素抵抗和T2D相关。基因HOXA5和ST18与胰岛素抗性相关的生物学过程有关。在甲基化数据库中，HOXA5和OSR1 DMPs的差异甲基化与基因表达的差异相关。对差异甲基化区域(DMRs)的分析没有发现任何HOMA-IR表观基因组范围的DMRs。我们检测了墨西哥裔美国人、印度裔美国人、欧洲人和欧洲血统美国人的五个既往EWAS的HOMA-IR相关DMPs的可转移性。在先前报道的730例HOMA-胰岛素抵抗的DMPs中，47例(6.4%)与非洲裔美国人的HOMA-胰岛素抵抗相关。
表1非洲裔美国男性中与胰岛素抵抗相关的前10种DMPs
图1非裔美国人HOMA-IR表观基因组范围P值的曼哈顿图。红线表示FDR < 0.05、
表2非洲裔美国男性中与胰岛素抵抗相关的前5个差异甲基化区域
图2非洲裔美国人胰岛素抵抗的差异甲基化区域，注释为HOXA5基因。for CpG工厂的β值在附加文件2:S2补充表中提供
表3甲基化数据库中报道的DNA甲基化和基因表达之间的关系
结论:我们的研究结果表明，不同人群中与胰岛素抵抗相关的DNA甲基化模式存在显著差异。我们在非裔美国人中发现的两种DMPs在其他人群中没有报道过，我们发现在非裔美国人的其他人群中报道的HOMA-IR DMPs的低转移性。需要在非洲血统人群中进行更多的工作来证实我们的发现以及功能分析，以了解这种DNA甲基化改变如何导致T2D病理。
原文出处：Chilunga FP, Meeks KAC, Henneman P,et al.An epigenome-wide association study of insulin resistance in African Americans.Clin Epigenetics 2022 Jul 14;14(1)
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