J Pathol Transl Med：从甲状腺入手学习PTEN错构瘤综合征

PHTS又包括了Cowden综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、PTEN相关Proteus综合征、Proteus样综合征；其中最常见的是Cowden综合征，一般发生于年轻人至中年人。Cowden综合征患者的甲状腺病理表现较为特殊，且有特征性，因此病理医师识别出这一病变对于相应癌症筛查和遗传学咨询具有重要意义。

韩国成均馆大学医学院病理专家Lee等人在《J Pathol Transl Med》杂志发表文章，报道了一例甲状腺病理形态特殊、可疑Cowden综合征的病例，并指出甲状腺病理形态并结合临床、免疫表型、分子检测结果可能是诊断PHTS的线索。

为促进大家对这一问题的详细了解，武汉市黄陂区中医医院病理科王强医师将该文献要点编译介绍如下，供相关医师参考。

病例展示

患者为52岁女性，因甲状腺多发结节就诊于内分泌门诊。30年前曾因良性结节而切除右侧甲状腺。2005年时左侧甲状腺多发结节、细针穿刺诊断为结节状增生。2021年因颈部手术部位肿胀而行超声和CT检查，超声示甲状腺左叶增大、并有多个等回声或低回声结节，个别结节有囊性变，其他结节则为境界清楚、血供增加的实性表现。总之为可疑为中等风险或低风险的结节，最大径大3.5cm。此外，CT见甲状腺左叶多结节状肿物，压迫气管和喉部、导致气道移位。

图1. （上）超声示甲状腺左叶多个低回声实性结节，境界清楚；（下）CT可见甲状腺左叶多结节性肿物，已导致气管和喉部的气道移位。

对患者甲状腺左叶可疑中等风险的3.5cm结节进行细针穿刺，可见形态单一的细胞呈微滤泡结构，可疑滤泡性肿瘤，因此行左侧甲状腺切除。切除的甲状腺左叶增大、为9*7cm，由多个境界清楚的结节状病灶构成，并疑似有包膜；同时有多个无包膜的小结节、伴钙化及梗死。结节周围可见灰黄色脂肪成分。结节数量太多、边缘不清，以至于无法确定具体数量。

图2. 术后标本可见多个界清结节状病灶，疑似有包膜（箭头所示），并有灰黄色脂肪成分。

组织学检查为滤泡性腺瘤、伴形态单一的微滤泡状结构，腺瘤数量超过20个，最大径超过3.5*2.3cm。各结节境界清楚，有纤维包膜，其中有管腔中等到大的血管。未见包膜侵犯或血管侵犯。此外，可见无纤细纤维束的大量腺瘤样增生表现。

图3. 组织学检查可见滤泡性腺瘤、伴形态单一微滤泡状生长，且境界清楚，有纤维包膜；还可见多个伴或不伴纤细纤维束的微小腺瘤（箭头所示）。

切片中可见混杂脂肪化生，且成熟脂肪组织和甲状腺滤泡、慢性淋巴细胞性甲状腺炎混杂在一起。组织学还可见一处0.5cm的淋巴上皮样囊肿，衬覆复层鳞状上皮，淋巴组织有生发中心，囊肿内有层状碎屑及胆固醇裂隙；背景相邻慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

图4. 腺瘤样结节的表现，为伴微滤泡结构的小至中等腺瘤，并有脂肪化生（箭头所示）和慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

图5. 多个腺瘤样增生并有淋巴上皮样囊肿（箭头所示）。

综合上述表现，形态学考虑错构瘤样特征，因此可疑PHTS。根据文献知识，PTEN免疫组化对于Cowden综合征的诊断既敏感、又特异；此外为排除甲状腺乳头状癌，同时对细胞核有轻度非典型的切片对应蜡块进行了HBME-1、CD56、CK19、galectin-3免疫组化。结果表明：细胞核有轻度非典型的小的腺瘤样结节CD56阳性，HBME-1阴性；甲状腺炎和伴钙化的纤维化区域局灶表达galectin-3和CK19，但总体视为阴性。甲状腺增生结节均不表达PTEN，但背景中正常甲状腺组织为阳性。正常甲状腺组织和肿瘤中的内皮细胞PTEN表达为细胞核和胞质着色，但滤泡性腺瘤部分表达缺失。

图6. PTEN免疫组化结果：（左上）低倍镜下，正常组织和增生性病变（星号所示）之间的PTEN表达具有异质性；（右上）左上方PTEN阳性、右下方PTEN阴性；（左下）部分正常区域的PTEN表达为细胞核和胞质着色；（右下）PTEN表达缺失区域，血管的内皮细胞着色可作为内对照。

PTEN免疫组化结果符合PHTS。进一步咨询病史，患者的母亲和姨妈有子宫病变和甲状腺癌病史。此外，患者2002年还曾因动静脉畸形进行过硬化治疗，20111年因平滑肌瘤进行过子宫切除，2021年因乳腺导管内乳头状瘤进行过切除活检、胃部多发息肉进行过息肉切除。复阅相关资料，子宫标本中的子宫内膜腺体具有细胞核非典型、拥挤、结构复杂表现，且免疫组化PTEN表达缺失；乳腺标本中的导管内乳头状瘤PTEN表达缺失。

综合上述信息，建议患者从临床和遗传学咨询角度针对PHTS进一步做工作。经内镜和皮肤检查，发现空肠近端有脂肪瘤、胃部有胃底腺息肉、颜面部有多个斑块而前额处者诊断为汗管瘤。二代测序证实染色体10q23处有杂合性种系突变。后续PCR和直接测序证实相关突变导致移码、转录过程中有终止密码子出现。最终证实本例为PHTS。

Take home Messages

Cowden综合征/PHTS检测标准之NCCN指南（3.2019版）

主要标准：

乳腺癌；子宫内膜癌；甲状腺滤泡癌；胃肠道多发错构瘤或神经节细胞瘤；巨头畸形；龟头处黄斑色素沉着；皮肤黏膜病变（一处活检证实的毛根鞘瘤；多发性掌跖角化病）；多发或广泛的口腔黏膜乳头状瘤病；颜面部皮肤多个斑块。

次要标准：

自闭症范畴的病变；结肠癌；≥3处的食管糖原角化症；脂肪瘤；智力障碍；甲状腺乳头状癌或滤泡亚型甲状腺乳头状癌；甲状腺结构性病变（如腺瘤、结节、甲状腺肿）；肾细胞癌；胃肠道单发错构瘤或神经节细胞瘤；睾丸脂肪瘤病；血管异常（包括多发的颅内发育性静脉畸形）。

需要注意的是，文献中对乳腺纤维囊性病变、纤维瘤、子宫平滑肌瘤是否纳入次要标准，目前还证据不足。

小结

根据NCCN的Cowden综合征/PHTS指南，如果患者符合主要标准中的1条、且有4条次要标准中的3条或以上，则建议进行遗传学检测。本文患者既有主要诊断标准中的胃肠道多发错构瘤、颜面部皮肤斑块，又有次要标准中的脂肪瘤、甲状腺结构性病变、血管畸形，因此符合相关标准。

Cowden综合征中，皮肤黏膜病变的出现几率为90%至100%，且皮肤病变一般为该病首发表现，颜面部斑块最为常见。具有PTEN突变的成人，发生甲状腺结节、腺瘤、甲状腺肿的几率为30-68%，而儿童这一几率为2-14%。文献中对PTEN突变携带者甲状腺组织学描述有：多发性腺瘤样甲状腺肿，多发性滤泡性腺瘤（包括腺脂肪瘤），尤其儿童和年轻人者更要提醒临床注意Cowden综合征可能。还有的研究发现最多见为多发腺瘤样结节，其次为甲状腺乳头状癌、淋巴细胞性甲状腺炎、C细胞增生、滤泡癌。从PHTS的诊断来说，仅甲状腺滤泡癌是主要诊断标准。

Cowden综合征患者的甲状腺病变主要发生于女性，且相比散发性甲状腺结节来说，发病年龄更轻（确诊时平均为33.7岁）。大体上会表现为多个大小不一的实性、黄褐色结节。比较特异的是，Cowden综合征中的甲状腺结节并不像散发甲状腺肿那样有大量胶质。组织学上，结节境界清楚，包膜可有可无也可部分包膜，生长方式多样；镜下可表现为滤泡性腺瘤、富于细胞的增生性结节、腺脂肪瘤、脂肪化生、嗜酸细胞或透明细胞结节、C细胞增生、乳头状微小癌、滤泡癌，背景为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。由于这些病理表现并非Cowden综合征所特有，所以PTEN免疫组化有助于确诊：腺瘤样结节中PETN完全缺失或异质性缺失，对Cowden综合征是有特异性的。

参考文献及书籍：

Lee Y, Oh YL. Thyroid pathology, a clue to PTEN hamartoma tumor syndrome. J Pathol Transl Med. 2023;57(3):178-183.