Neuron | 视网膜发育中基因组三维结构变化

2019-09-06 BioArt

尽管DNA双螺旋结构被大家熟知,但是人类基因组的物理结构远比双螺旋复杂:总长近2米的DNA长链,在组蛋白,以及cohesin和CTCF等蛋白的帮助下被一步步压缩,包装成染色体结构,进而能被细胞核容纳。在这个过程中,DNA一维结构中相距较远的区域可能通过染色质环状结构(chromatin looping)在三维结构中反而比较接近,从而达到增强子远程调控的作用。但是这个包装过程的关键细节在很大程度上还

自从2003年人体基因组完整测序后,基因组学取得长足进展,研究学者运用该技术发现了很多与癌症和其他疾病相关的遗传性或者体细胞获得性突变(inherited or acquired genomic alterations)。

尽管DNA双螺旋结构被大家熟知,但是人类基因组的物理结构远比双螺旋复杂:总长近2米的DNA长链,在组蛋白,以及cohesin和CTCF等蛋白的帮助下被一步步压缩,包装成染色体结构,进而能被细胞核容纳。在这个过程中,DNA一维结构中相距较远的区域可能通过染色质环状结构(chromatin looping)在三维结构中反而比较接近,从而达到增强子远程调控的作用。但是这个包装过程的关键细节在很大程度上还是未解之谜,包括环结构的三维图谱以及由此形成的DNA远程相互作用。

2019年9月4日,来自美国圣裘德儿童医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的Michael Dye教授(发育神经系主任,HMMI研究员)课题组和陈庠助理教授(Xiang Chen,计算生物系)课题组带领团队共同在Neuron杂志上发表了题为Nucleome Dynamics during Retinal Development的研究论文,报道了在视网膜基因组三维结构方向的新发现。

在总体层面上,研究团队发现在发育过程中,细胞的基因组三维结构发生了惊人的变化,这些变化并非随机发生,而是发育过程的一个内在组成部分。比如在视网膜发育早期,Sox2基因的启动子和下游的超级增强子通过环状结构而相互临近,从而促进基因的表达。而在成年的视网膜细胞中,基因组三维结构的变化导致超级增强子对应的区域被压缩到异染色质区域,尽管Sox2基因以及启动子仍位于常染色质区域,其表达依然被抑制。

研究团队进一步通过core regulatory circuit方法发现了一个在发育过程中调控bipolar细胞Vsx2的超级增强子。直接敲除Vsx2基因会诱发许多视网膜发育过程的缺陷,但是敲除这个增强子区域的小鼠视网膜可以近乎正常的发育,仅仅是其中bipolar细胞完全缺失。这个结果说明这个超级增强子主要作用于bipolar细胞发育。

总之,该研究主要通过关注实验小鼠的视网膜发育过程来研究细胞如何通过调整三维基因组结构来应对环境变化以及损伤和疾病的影响。不同于之前着眼于个别位点或者体外培养细胞系的研究工作,研究团队通过整合基因组 (WGS),转录组(RNA-seq),DNA甲基化全基因组学(WGBS),ChIP-seq以及Hi-C的数据来研究实验鼠在不同发育阶段的视网膜全基因组三维结构,并且首次以机器学习的方法将整个基因组归入常染色质和异染色质区域,该研究结果揭示了视网膜发育过程中细胞基因组三维结构的变化以及其对基因转录水平的影响,并且发现了一个在特定细胞特定发育阶段起作用的超级增强子。

圣裘德儿童医院的Michael Dye教授和陈庠助理教授为该研究的共同通讯作者,圣裘德儿童医院的Jackie Norrie, Marybeth Lupo, Beisi Xu, Marc Valentine, Daniel Putnam 以及 Issam Al Diri为共同一作,其余作者包括 Lyra Griffiths, Jiakun Zhang, John Easton, Ying Shao, Victoria Honnell, Sharon Frase, Shondra Miller, Valerie Stewart(圣裘德儿童医院)以及 Dianna Johnson (the University of Tennessee Health Science Center)。另外,完整的研究数据已经整合到云计算平台:http://pecan.stjude.cloud/retinalnucleome 。

原始出处:
Jackie L.Norrie,Marybeth S.Lupo,BeisiXu,et al.Nucleome Dynamics during Retinal Development,Neuron .online 4 September 2019https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.08.002

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