Annals Neurology: Tau是血管风险和Aβ对认知能力下降的中介因素

尽管最近在抗淀粉样蛋白治疗方面取得了进展，但仍然迫切需要能够有意义地改变阿尔茨海默病（AD）进程的安全和有效的治疗方法。越来越多的人认为，β-淀粉样蛋白（Aβ）负担增加是必要的，但不足以导致AD。因此，关键是要识别、描述和锁定那些与Aβ病理共同改变认知能力下降的因素。

图1： 论文封面图

血管风险和脑血管疾病的升高随着年龄的增长而非常普遍，经常与AD病理学同时存在，并且越来越被认为是AD相关认知衰退的重要因素。系统性血管风险升高，特别是当与Aβ负担升高相结合时，与认知障碍（CU）个体的认知衰退加速和痴呆风险增加有关，。这表明，减少血管风险的干预措施可能有效地延缓认知衰退的发生或发展。然而，血管风险和Aβ之间这种具有临床意义的互动机制仍有待阐明。

以前的研究表明，较高的基线血管风险和Aβ与老年CU成人下颞皮层（ITC）tau负担的增加有协同关系。这些发现表明，与血管风险有关的促进tau病理学的发展是连接血管风险与AD病理学和早期AD相关认知衰退的潜在机制。更好地阐明血管风险和AD病理之间的纵向关系对于证实这些横断面的发现至关重要。如果血管风险确实与Aβ在促进纵向tau积累方面有协同作用，这将有力地支持以降低血管风险为目标--单独或与关注AD病理学的疗法相结合--作为AD的一种可能的疾病调节治疗策略。此外，它还支持在正在进行的和未来的AD临床试验中考虑血管风险因素的必要性，特别是那些使用tau PET或认知能力下降作为结果的试验。

藉此，哈佛大学的Wai-Ying W. Yau等人，在参加哈佛大学老龄化大脑研究（HABS）的一组深度表征的CU成年人中测试了这样一个假设：基线血管风险和Aβ负担的升高与纵向ITC tau积累的增加有协同作用。进一步研究了tau积累是否以及在多大程度上介导了血管风险升高对Aβ负担升高的个体的前瞻性认知能力下降的影响。

他们纳入了175名无认知障碍的老年人（年龄70.5±8.0岁）。使用基于弗雷明汉心脏研究一般心血管疾病风险评分（FHS-CVD）对基线血管风险进行量化。基线Aβ负担是用匹兹堡复合B型PET测量的。用Flortaucipir PET纵向测量Tau负担（3.6±1.5年），重点是下颞皮层（ITC）。使用临床前阿尔茨海默症认知综合指标纵向评估认知能力（7.0±2.0年）。线性混合效应模型研究了基线血管风险和Aβ对纵向ITC tau的交互影响。此外，还采用了调节性调解，以确定tau的积累是否介导了FHS-CVD*Aβ对认知能力下降的影响。

图2：论文结果图

基线FHS-CVD和Aβ的升高对ITC tau积累的增加有明显的交互作用（P=0.004），即使在Aβ负担低于淀粉样蛋白阳性的常规阈值的个体中也是如此。在检查个别血管危险因素时，我们发现收缩压和体重指数的升高与Aβ在纵向tau上显示出独立的相互作用（均为P<0.0001）。在FHS-CVD和Aβ对认知能力下降的互动关系中，ITC tau的积累起到了33%的中介作用。

该研究的重要意义在于发现了：血管风险与亚阈值水平的Aβ相互作用，促进认知能力下降，部分是通过加速早期新皮层tau的积累。研究结果支持降低血管风险，特别是治疗高血压和肥胖症，以减弱与Aβ相关的tau病理学，减少晚年认知能力的下降。

原文出处：
Yau WW, Shirzadi Z, Yang H, et al. Tau mediates synergistic influence of vascular risk and Aβ on cognitive decline. _Annals of Neurology_. Published online July 26, 2022:ana.26460. doi:[10.1002/ana.26460](https://doi.org/10.1002/ana.26460)