贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药有望成为EGFRm+ NSCLC突变晚期非小细胞肺癌一线治疗新标准
2019-10-11 佚名 肿瘤资讯
一项由中国专家发起的研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式！为了进一步延长患者无进展生存期（PFS），全球开展了大量研究探索在一代或二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的基础上联合用药。由于贝伐珠单抗和厄洛替尼作用于不同的靶点，在抗肿瘤的机制中有协同增益的作用，临床前研究证明，二者联合能够增强抗肿瘤作用。
一项由中国专家发起的研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式！为了进一步延长患者无进展生存期（PFS），全球开展了大量研究探索在一代或二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的基础上联合用药。由于贝伐珠单抗和厄洛替尼作用于不同的靶点，在抗肿瘤的机制中有协同增益的作用，临床前研究证明，二者联合能够增强抗肿瘤作用。
2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那隆重召开。当地时间9月30日上午，由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果首次公开亮相，周清教授口头汇报了该项研究的结果。CTONG 1509研究旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。
CTONG1509研究是在吴一龙教授牵头下，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。主要研究终点是独立评审的PFS。
从本次ESMO上公布的结果来看，这是一个非常漂亮的阳性结果。A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001）。HR值只有0.55，PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。
从研究的各个亚组结果来看，有一些非常有意思的现象，也是研究的亮点所在：
19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显着，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。
在CTONG1509研究中，我们也意外地发现A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。
A+T的耐药机制是近几年大家关注的热点和重点，CTONG1509研究也进行了相关的前瞻性分析。研究在患者基线时、耐药后以及治疗动态过程中的标本进行了收集和数据分析，结果显示，A+T组中耐药后产生的T790M突变较少，其他突变和扩增形式也较少。相反的，研究人员在T组中则观察到了患者存在更多的突变和扩增的耐药形式。这说明A+T组中患者的耐药形式相对单纯，对于未来克服耐药带来了很多启示。
值得关注的是，基于CTONG1509研究“A+T”模式带来的显着获益，国家药品监督管理局（NMPA）将对该项研究进行全面的审查，未来这个由中国研究者发起的临床试验很可能申请到“A+T”模式的新适应证，为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗带来新的选择。
对于A+T联合治疗的安全性是很多医生关注的问题。那么A的加入是否显着提高了不良事件的发生？
与既往贝伐珠单抗相关研究中的安全性报道一致，CTONG1509研究并未出现预期外的不良反应。贝伐珠单抗的加入确实会带来一些药物特有的不良反应，如蛋白尿、高血压等。在研究中我们也发现3级及以上不良事件高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别是18.5% vs 3.3%、8.3% vs 0，均在预期范围之内。
一方面，对医生而言，蛋白尿和高血压这些都是常见的不良事件，处理和调控都相对较容易；对患者而言，3级及以上高血压、蛋白尿的自我感受并不明显，对日常生活质量并没有太大影响。另外一方面，A+T组3级及以上不良事件略高可能跟用药时间长有关。总体而言，不良事件可控可管理，A+T是有效且可耐受的治疗方案。
深入点评，A+T模式对未来临床治疗的影响
评价一个临床试验所带来的意义及价值，我们要从三个方面去考究：
第一，按照研究原先的设定和方法是否能达到主要终点？CTONG1509研究无疑是成功的，在事先设定好的研究方法、统计学方法基础上，A+T达到了研究的主要终点，PFS甚至比预期结果还要好；
第二，对照组的数据与既往的研究数据是否一致？CTONG1509研究中T组的PFS结果为11.3个月，与厄洛替尼既往研究中的数据保持一致，说明CTONG1509研究的整体质量在把控范围内；
第三，研究亚组结果的趋向性是否一致？CTONG1509研究中，无论是19缺失、21L858R、脑转移等亚组研究的数据都显示出了A+T比T有更好的获益，因此这是一个比较有说服力的结果。基于以上三个方面的考究，CTONG1509研究可以说是一个成功且具有临床意义的试验。
其实，自2004年以来，国内外对EGFR-TKI的探索和研究已经做了很多，但是由于人种差异以及医疗环境的不同，国外临床研究的数据不一定能指导中国临床实践。CTONG1509研究重要意义在于，它是第一个在中国晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中进行的随机对照、开放性、多中心III期大型临床研究，真正意义上弥补了中国EGFR突变阳性NSCLC患者的数据缺失。因此，可以肯定地说，CTONG1509对于中国EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗会带来很大的影响。
除此之外，研究结果对于特殊人群的用药指导也具有临床意义。既往的证据都表明21L858R 应用EGFR-TKI治疗的效果不如19缺失的患者，而CTONG1509研究中A+T将21L858R的PFS提高到和19缺失一样的水平，甚至更好。脑转移患者的疗效也基本与无脑转移的患者达到一致。所以，针对这些特殊患者实施精准治疗，A+T的治疗模式具有很高的临床参考价值。
总生存期（OS）一直被视作是评估肿瘤临床获益的金标准，从这个标准上看，FLAURA研究中位OS达到38.6个月，PFS也取得了不错的成绩。
其实，FLAURA研究依然存在一些值得思考和探究的地方。第一，FLAURA研究中亚洲组的数据不能完全代表中国人群数据。由于研究中纳入的中国患者数量只有18例左右，中国人群数据的说服力不够充分；第二，对于目前取得的OS结果仍需要深入的后续分析，包括奥希替尼治疗进展后的后线治疗的分析、不同国家治疗的差异对于OS的影响等等；第三，OS的评判标准是否看的“过重”。既往由于患者后线治疗选择较少，所以我们把OS等同于PFS，而随着后线治疗的选择越来越多，一线治疗对OS的影响力一定会受到挑战。FLAURA研究中OS达到38.6个月，PFS为18.9个月，相差近20个月，把PFS后患者的生存期均归因于奥希替尼一线治疗的效果，不免有些牵强。
最后，更值得我们思考和探索的问题是如何进行序贯治疗？目前，患有EGFR突变的晚期NSCLC患者会选择依照传统的治疗顺序依次给药，疾病进展后再序贯治疗，哪种治疗方案能使患者获得最长的生存获益、最长无化疗治疗持续时间（TKI治疗时间），从这个角度来看，尘埃尚未落定。
在如今的免疫治疗大热时代，对于EGFR突变人群，未来有哪些值得探索的方向？
第一，攻克不可切除III期肺癌的治疗困局。目前，不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗模式是以铂类为基础的双药联合化疗同步放射治疗（同步放化疗）。但是对于有EGFR突变的这类患者，是否还是采取同样的治疗模式？新的治疗模式如何？未来值得思考和探索。
第二，治疗趋向精准化，探索EGFR-TKI疗效较好的亚群。既往临床实践中发现 EGFR TKI对于不同突变亚型效果不尽相同，所以未来治疗应该对不同突变亚型进行细化分层。如果针对不同突变亚型人群都能找到精准有效的治疗方案，那么一定能提升EGFR突变整体人群的生存期。
小结
中国肺癌治疗的探索从未止步，一直往更精准更高效的方向发展，始终为延长患者生存而努力。中国开展的III期CTONG1509研究，是A+T方案首次在中国EGFR突变的NSCLC患者得到印证的大型临床研究。A+T的应用为众多EGFRm+ NSCLC患者的一线治疗增加了选择，特别是为21外显子突变患者以及脑转移患者提供了更为精准的治疗方案，未来一定会对中国的临床实践产生重大的影响。
吴一龙，肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）会长，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席，国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员，国际分期委员会前委员，欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表 .
周清，主任医师，博士研究生导师，广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长，广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员.擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。发表文章：发表SCI论文70余篇，单篇最高影响因子24.8分，单篇他引108次。科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目三项和多项省级科研课题。主译译着一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖一项、二等奖两项。
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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