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述评:轻度行为损害与痴呆相关研究的共识与争议

2019-7-26 作者:赵程 于会艳 秦斌   来源:中华神经科杂志 我要评论0
Tags: 痴呆  共识  

痴呆是一种以认知功能障碍和日常活动能力减退为主要表现的临床综合征神经精神症状(neuropsychiatric syndrome,NPS)贯穿于痴呆的始终,是各种痴呆类型的主要表现之一,在不同类别的痴呆以及同一种痴呆的时期,其具体表现可能也不同目前NPS分为轻度行为损害(mild behavioral impairment,MBI)和痴呆精神行为损害(BPSD)NPS临床表现主要包括情绪/情感症状(焦虑、抑郁、淡漠等)、精神症状(激越、易激惹、幻觉、妄想等)和行为改变(睡眠障碍、脱抑制、性格改变、攻击行为等)。研究表明伴有NPS的患者比不伴有NPS的痴呆发生率高,如果痴呆患者伴有NPS,将加重患者的社会生活功能障碍,给患者本人、家属和照料者造成较大的心理痛苦,影响其生活质量,增加医疗和照护负担,同时,治疗效果更差。

近年越来越多的研究表明认知功能正常的人群中存在NPS症状,并且会增加健康人群发生痴呆的风险,这一人群已被定义为MBI患者。MBI现已被认为是痴呆的前驱期症状之一,主要表现为行为和情感症状,如动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适切、异常的信念和观念等,它与轻度认知功能损害(MCI)等同,均可以独立存在,也可相互影响,MBI可以增加个体发生痴呆的风险,或者与MCI共同促进痴呆的快速发生。目前MBI的定义、诊断筛查量表已有一定的研究和共识,但仍存在许多争议。为此,我们通过系统性回顾MBI的相关研究进展,明确目前有关MBI定义、诊断标准和筛查方法等方面的证据,总结该领域内MBI与痴呆相关性研究的共识和争议,以便引起广大临床医生对MBI诊断标准的适用性和管理必要性的重视。

一、MBI的定义与诊断标准

阿根廷学者Taragano等于2009年正式提出了MBI的概念,随后Stella等于2014年进一步推荐了MBI的操作性诊断标准。其定义标准概括:(1)患者出现明显的行为异常改变;(2)该行为异常改变发生在患者60岁以后,且持续存在(>6个月);(3)患者或其看护者无认知功能损害的主诉;(4)患者的职业功能和社会功能正常;(5)患者的日常生活能力正常;(6)患者不符合痴呆的诊断标准。该标准定义下的MBI与痴呆、MCI以及根据美国精神病学会出版的精神神经病诊断统计分册第4版标准诊断的任何精神行为疾病均无任何重合的可能性。

2016年国际阿尔茨海默病研究和治疗协会-NPS专家研究组(ISTAART-PIA)提出了MBI操作性诊断标准(表1)。ISTAART诊断标准更加细化了MBI的具体表现形式,并且强调其对患者的日常生活能力造成了一定程度的影响,同时它可以与MCI同时存在,但是,该诊断标准的特异度和敏感度尚需进一步临床验证。

二、MBI的流行病学及其与痴呆/认知功能障碍的关系

有关MBI的流行病学研究有限,总体发生率15%-54%。基于人群的多中心调查显示,在认知受影响的非痴呆个体中MBI占31%,在认知正常的个体中,出现MBI症状的大约有15.1%。一项基于1417例老年人群的横断面研究显示,在MCI患者中MBI症状人群比例为53.4%,而在认知功能正常(高危者)和认知功能正常(非高危者)中这一比例依然有47.1%和30.8%。2009年Taragano等纳入119例MBI患者进行为期5年的随访,结果显示有70%的患者发展成为痴呆,而且不伴有认知障碍症状的MBI患者发展为痴呆的概率更高,与MCI大部分患者转化为阿尔茨海默病(AD)不同,该研究还表明MBI患者大部分会发展为额颞叶变性(FTLD)。2013年Geda等研究表明,在认知功能正常的老年人群中MBI症状,尤其是激越、淡漠、易激惹、抑郁等均显著增加患者发生MCI的风险。此外,对于已经诊断为MCI的患者,如伴有MBI的症状,则其进展成为痴呆和AD的风险也更高。因此,MBI与MCI都是痴呆前驱期的一组症状,MBI应该被视作为MCI的等位症。鉴于其显著增加患者发生认知功能障碍和痴呆的风险,应及时对这些患者进行早期诊断和识别,同时提醒广大临床医生给予重视。MBI是一种比较新的概念,临床上常与BPSD相混淆,且MBI可能重叠神经科其他疾病,比如路易体痴呆、AD等,流行病学上尚需结合我国现状进行进一步补充。

三、MBI生物标志物的研究进展

1. 神经影像检查:18F-florbetapir PET扫描发现焦虑和易怒者额叶、扣带回、顶叶和颞叶会出现淀粉样蛋白沉积,与痴呆患者的淀粉样蛋白沉积部位相吻合,这进一步说明MBI是痴呆的前驱期。

2. 脑脊液检查:已有研究证实MBI症状中偏执、妄想和脑脊液中F2-isoprostanes(F2-IsoPs)水平和β-淀粉样蛋白42(Aβ42)呈负相关,脑脊液Aβ42和F2-IsoPs与神经心理症状的严重程度有关。研究显示t-tau蛋白和p-tau蛋白均与激越症状呈显著正相关。

3. 炎性标志物临床抑郁症患者外周血检测发现白细胞介素-1β、白细胞介素-6等炎性因子的浓度升高。还有研究表明睡眠障碍和各种精神疾病都与炎性反应相关。

当今有关生物标志物的检查还未广泛应用且缺少统一诊断标准,其敏感度和特异度还需要进一步验证,但为痴呆前驱期的诊断及早期干预提供了新思路。

四、MBI的筛查方法

1. 神经精神问卷-临床医师版评定量表(NPI-C):研究表明NPI-C更适合于筛查痴呆前驱期的MBI,该量表较NPI量表增加了新的检查领域和条目,并采用临床医师综合评价方法,它结合患者的症状、照料者的评估和临床医生的评定、最后整体判断得出结论。该量表临床使用简便、易行、可以根据研究需要灵活使用,患者NPI-C的评分越高,表明精神行为症状越多、越严重

2. MBI评定量表(MBI-C):此量表旨在通过医师对5种行为症状进行评估,有助于临床医师及时发现神经退行性疾病的行为异常信号。这一新量表可以记录患者随时间推移各项观察指标的变化。量表中的MBI症状主要分为5个领域:兴趣/内驱力/动机;情绪/焦虑症状;冲动控制/奖赏;社交适应性;思维/知觉这一新提出的量表将有助于描述和识别一个新的疾病临床分期,并且有可能会转变为一个正式的MBI痴呆评估方案(即除单纯记忆力减退外,还应有精神行为的评估)

目前该量表筛查内容很全面、丰富,但是比较复杂,临床可操作性不强、费时且患者有时不愿接受,同时还缺乏敏感度和特异度,为此我们总结和归纳了MBI的5组症状推荐临床筛查应用:(1)抑郁和焦虑;(2)淡漠(对日常活动和自我管理关注度下降,社交活动、面部表情、言语交流、情感反应明显减少和动机缺乏;(3)脱抑制(行为冲动、不恰当,注意力易分散,情绪不稳定,自知力和判断力差,社交活动不能保持以前的水平);(4)易激惹/激越(包括身体的非攻击性行为、身体的攻击性行为、非攻击性言语以及攻击性言语)、攻击(语言攻击和身体攻击);(5)睡眠紊乱(昼夜节律紊乱、夜间觉醒次数增加、快速眼动期睡眠行为障碍等部分患者行为异常在傍晚时更加明显,称为日落综合征)等

量表评估为观察症状变化和评价药物疗效提供了比较客观的依据,但因其操作比较复杂,待进一步简化,而且内容涉及多个领域,临床实用性、敏感度和特异度待验证,实践中需要结合生物标志物等加以佐证。

五、有关MBI标准适用性的争议

1. 是否存在过度诊断的风险新标准意味着精神行为症状只要持续存在一段时间就可能成为痴呆前期的表现,例如日常不符合抑郁症诊断标准的单纯抑郁症状,可能存在一定程度的功能损害,并持续足够长时间,它符合新MBI的定义和标准,这是否过于宽泛?迄今,抑郁和痴呆的关系是因是果,尚未分明且难定论。此外,新标准中使用了许多比较主观性的词语描述行为轻微损害,可能使患者存在过度诊断的风险,尤其是在老年人群中。

2. 新标准提出的必要性不足:尝试将许多精神行为症状作为一种新型的痴呆前驱期症状确实是一种创举。然而,提高识别这种特殊临床表现的意识并不意味着一定需要将其制定为一种新的标准。对于MBI目前确实研究证据较少,这不仅增加过度诊断的风险,还可能存在伦理上的争议,目前尚缺乏临床预防和治疗带来额外的获益证据

3. 新标准没有充分考虑到MBI逆转的可能性:MBI的症状可能由可逆性内源性因素所致,甚至是外源性因素诱发,比如应激性生活事件,居住环境发生变化等。因此,采用适当干预措施可以避免MBI向痴呆的转化,这一点非常重要,同时可以合理地分配和利用医疗卫生资源。从临床研究角度,也需要早期识别可逆转的MBI患者,避免减少痴呆的发生率。

六、MBI探索性管理

MBI至今尚缺乏管理指南,其管理应遵循个体化原则,从无症状期的预防直至必要的症状干预。在MBI最佳管理决策方面,必须权衡其可能的获益和危害,决策应基于证据,非药物治疗有着明确的疗效,但药物治疗同样可能有效。MBI管理的目标是减轻或缓解症状强度或频率、照料者负担和改善患者及照料者生活质量。临床管理主要以非药物治疗为主,当疗效控制不满意时,或者MBI严重影响患者的生活,影响治疗依从性,患者难以服从照料或者存在紧急情况或安全问题时,才使用药物治疗

目前没有对因治疗的药物,首先推荐采用描述行为(describe)-调查原因(investigate)-制定方案(create)-评价效果(evaluate)方法(即DICE)(1)描述行为(D):准确地了解症状的特征和症状发生的情境,对其进行完整的描述。描述的内容包括问题行为可能的先兆或激发因素,令患者和照料者最苦恼的症状和他们的治疗期望。(2)调查原因(I):通过完整评估潜在的原因,即患者自身因素、照护者因素及环境因素。(3)制定方案(C):共同制定和实施干预计划,包括干预对象和方法,如躯体疾病治疗、非药物干预或药物治疗等。(4)评价效果(E)。MBI管理的DICE方法应持续进行,特别是对新出现的和令照料者苦恼的异常行为。

采用非药物干预强调以人为本,方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。另外,面向照料者的支持性干预同等重要。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。

药物治疗可以试用抗抑郁和焦虑制剂对存在预示要发展成AD、额颞叶痴呆的患者可以试用胆碱酯酶抑制剂,对幻觉、淡漠、抑郁等行为症状有较好的疗效;N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,如美金刚对患者激越和攻击行为具有一定改善作用,但应当实行个体化方案,并进行疗效的监测。有研究指出,胆碱酯酶抑制剂+5-羟色胺6拮抗剂是未来潜在的联合治疗方向新一代5-羟色胺2A受体拮抗剂匹莫范色林已被美国FDA批准应用于治疗精神症状,特别是谵妄和幻觉,临床III期研究证实该药可以改善精神症状达37%。

七、总结

目前有关MBI的研究有限,其标准和定义存在一定的争议。但是,研究表明MBI似乎是正常老化和痴呆之间的一个过渡阶段,MBI与MCI同样单独处于痴呆的前驱期,他们是“等位征”,而且二者有时相互影响同时存在,都会增加向痴呆转化的风险。结合临床表现、精神行为症状、神经影像学、生物标志物和神经心理学量表评估可以较早的筛出MBI,并预测向痴呆转化的高危人群,为未来进行早期检测、预防、临床干预和治疗,减少痴呆发生奠定理论基础。

中华神经科杂志2018年7月第51卷第7期

作者赵程 于会艳 秦斌北京医院神经内科



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