Lancet：基因治疗无脉络膜症临床研究获进展（Phase 1/2)

无脉络膜症（choroideremia），又称全脉络膜血管萎缩、进行性脉络膜萎缩、进行性毯层脉络膜萎缩。由Mauthner于1872年首次报道，最初从眼底的表现观察到与原发性视网膜变性有所不同，认为是脉络膜的缺失。经过长期观察发现，脉络膜与色素上皮并不是先天性发育不良而是后天进行性消失，故又称为进行性RPE（视网膜上皮色素细胞，retinal pigment epithelium）营养不良性变性或进行性RPE脉络膜变性，但习惯上仍多沿用无脉络膜症。其特点是双眼进行性发病，自幼夜盲，弥漫性全层脉络膜毛细血管及RPE萎缩，最后脉络膜完全消失。本病为X染色体隐性遗传病，由CHM基因的突变引起，这个基因编码Rab护卫蛋白1（REP1）。

目前，研究人员采用一种新的基因治疗方法，使这种疾病患者的视力得以恢复。这项技术，利用单次注射，将眼部的一个有缺陷基因，替换为这个基因的正常工作拷贝。

这项I/II期试验的研究结果，发表在2014年1月16日的《柳叶刀》（The Lancet）杂志上，支持在更常见遗传因素造成的失明（包括老年退行性疾病如黄斑变性，和遗传缺陷如色素性视网膜炎）中，进一步开发这种最先进的治疗方法。

无脉络膜症，每50,000个人中有一个人会受到这种疾病的影响。由于脉络膜、视网膜色素上皮细胞和视网膜的退化，这种疾病能够引起视力的逐渐丧失。对于无脉络膜症，还没有很好的治疗方法，最终感光细胞（photoreceptor cells，视网膜中的视杆细胞和视锥细胞，会通过给大脑的视觉处理区域发送信号，对光做出响应）也会退化，从而导致中年期的完全失明。

这项研究由英国牛津大学的Robert E MacLaren教授带领，他解释道：“这种疾病中的细胞退化是相当缓慢的，这就为我们提供了一个相当大的时间窗口，能够在视觉丧失发作之前，进行干预。”

MacLaren及其同事们，在35-63岁之间、处于无脉络膜症不同阶段的6位患者中，评估了基因疗法对视网膜和视功能的治疗效果。他们将一个载体——一种经基因方法改造的腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV），注入患者视网膜，将这个基因的矫正版本，传递到眼部的适当部位，从而终止感光细胞的死亡。

这种疗法没有造成伤害，使视觉的主观测量得到好转。在基因传递6个月后，所有患者都恢复了视力，两位患者表现出实质性的视力改善。重要的是，与未治疗的眼睛灵敏度丧失相比，患者的感光敏感度增加。

根据MacLaren教授介绍：“这是第一次，在临床上显著的视网膜变薄发生之前，将基因治疗用于治疗正常视敏度的患者。我们的研究，为基因治疗用于预防其它视网膜疾病（例如年龄相关的黄斑变性）引起的失明，带来了很大的希望。”

约翰霍普金斯大学的Hendrik Scholl和法国de la Vision研究所的José Sahel在一篇相关评论中写道：“在无脉络膜症中，基因治疗的最终目的是，使视网膜免遭进一步的退化。这项新研究的短期随访，还不能得出有关长期预防退化的任何结论；的确，形态学评估结果表明，退化是相当连续的。是否靶定REP1的基因治疗将会对光感受器退化的进展产生影响，还有待进一步确定。即使疗效只是轻微的，都可能具有重要的积极影响，因为有靶定光感受器的额外治疗途径，能够帮助挽救或恢复视觉功能。”

原始出处：
Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial.The Lancet, Early Online Publication, 16 January 2014 doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0