Nat Med：调节肠道HIF因子有望治疗脂肪变性
2017-10-13 佚名 MedSci原创
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在许多国家成为最常见的慢性肝病，在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者，而NAFLD亦是我国的慢性肝病的主要负担之一，其治疗方法非常有限。近日，中国和美国的多家研究机构合作，发现了在肠道中缺氧诱导因子（HIF）在肝脂肪变性中的作用，论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在许多国家成为最常见的慢性肝病，在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者，而NAFLD亦是我国的慢性肝病的主要负担之一，其治疗方法非常有限。近日，中国和美国的多家研究机构合作，发现了在肠道中缺氧诱导因子（HIF）在肝脂肪变性中的作用，论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
缺氧诱导因子（HIF）包括HIF-1α和HIF-2α，它们是介导细胞对氧气供应减少时反应的转录因子。在缺氧和低氧情况下，这些转录因子会激活一系列基因表达，以促进细胞的存活和增殖。
研究者发现，在来自于体重属于肥胖或不肥胖档位的受试者的肠道活检样品中，肠道HIF-2α的信号传导与体重指数和肝毒性呈正相关。在小鼠实验中，研究者利用高脂肪饮食喂养小鼠以模拟人类的NAFLD，他们发现，那些肠道HIF-2a被特异性破坏的小鼠与对照小鼠相比，由高脂肪饮食引发的肝脂肪变性和肥胖情况，前者较后者明显较低，这些数据证明了HIF-2α与肝毒性的正相关性。
PT2385是一种口服的HIF-2α特异性抑制剂，对依赖于肠道HIF-2α的代谢紊乱具有预防和治疗作用。抑制肠道HIF-2α，能显着降低肠和血清中的神经酰胺水平。机制上，肠道HIF-2α主要通过通过正向调控编码神经氨酸酶3（neuraminidase 3）的Neu3基因来调节其蛋白质表达。这些结果表明，调节肠道HIF-2α，有潜力成为治疗肝脂肪变性的可行靶标。
原始出处：
Cen Xie，et al.，Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2α during obesity contributes to hepatic steatosis.，Nature Medicine (2017)
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