Nature:阿尔茨海默病患者脑脊液惊现免疫T细胞!

2020-01-15 Ruthy 转化医学网

导 读:阿尔茨海默病(AD)是一种病因未明的中枢神经系统变性疾病,是老年期痴呆最常见的原因。在AD患者和模型动物脑内,小胶质及星形胶质细胞过度活化可引起炎症反应,进而造成神经元损伤。已有研究证实神经炎症在AD发病机制中起重要作用,但导致该病的真正元凶仍众说纷纭。

导 读:阿尔茨海默病(AD)是一种病因未明的中枢神经系统变性疾病,是老年期痴呆最常见的原因。在AD患者和模型动物脑内,小胶质及星形胶质细胞过度活化可引起炎症反应,进而造成神经元损伤。已有研究证实神经炎症在AD发病机制中起重要作用,但导致该病的真正元凶仍众说纷纭。

近日,斯坦福大学的研究人员在AD患者的脑脊液中发现了大量免疫T细胞!这些T细胞不仅徘徊于受损的神经元附近,与AD患者的认知障碍息息相关,同时还可识别一种常见的病毒——EB病毒。这些免疫T细胞是否就是AD的元凶呢?
 


传统观念认为血脑屏障阻断了外周免疫细胞及体液免疫因子,但大脑并非是免疫豁免器官,大脑本身存在固有免疫系统,其中小胶质细胞是脑内的固有免疫细胞。脑内任何损伤、感染、神经变性均可刺激小胶质细胞由静息态转化成活化态,清除多余、凋亡的神经元并及时修复损伤,实现脑神经元的重塑。但是,有研究证实Aβ类物质可通过与小胶质细胞相互作用调控炎症因子基因,引起促炎因子的合成和分泌增加,导致慢性炎症的发生。而小胶质细胞不能有效降解老年斑,反而对临近神经元具有损伤作用,其活化后释放的一系列炎症介质及其所致的神经炎症是显著促进AD发展的重要因素。因此,神经炎症已经成为了AD药物研究的重要靶点之一。


AD患者大脑中的TEMRA细胞扩增

因大脑的特殊构造,针对AD神经炎症的研究多集中于固有免疫上,适应性免疫自然少有人问津。但是,研究人员在多组患者和健康人的对照和分析后确认,在AD患者的大脑和脑脊液中,有一类CD8+记忆T细胞(TEMRA细胞)大量存在。TEMRA细胞在淀粉样斑块密集的组织和血管周围,以及AD损伤的重灾区——海马区中的数量皆显著多于对照组,而且其数量增加与AD患者的认知衰退程度显著正相关。

研究人员指出,TEMRA细胞可在大脑中分泌炎性和细胞毒性分子,这些分子可破坏神经元功能,最终引发认知能力受损。体外实验结果显示,炎症分子的刺激可使AD患者的TEMRA细胞进一步活化,从而释放更多的干扰素-γ。这就形成了一个恶性循环,最终导致TEMRA细胞在脑部大量增殖,神经炎症大范围爆发,患者认知功能大幅度下降,AD症状避无可避。

研究人员证实了TEMRA细胞是AD患者大脑中主要扩增的T细胞,尤以海马区的扩增情况最为严峻,而且这些T细胞不仅仅擅长“远程攻击”,“近身破坏”亦是其重要破坏手段。他们发现,TEMRA细胞可与神经元直接物理接触,最终切断神经元突起形成神经性突起,这种针对神经元的直接损伤也不容忽视。这种针对神经元“双管齐下”的破坏,正是促进神经炎症发生发展的重要加速器。

那么,TEMRA细胞是如何突破血脑屏障的重重包围到达脑部的呢?研究人员发现克隆扩增的TEMRA细胞可与EB病毒产生的两种抗原互相结合,这是否意味着EB病毒的存在是TEMRA细胞在大脑中聚集的诱因呢?研究人员谨慎地表示由于EB病毒的感染率较高,其在神经退行性变中的作用也尚未报道,因此二者的关系仍需进一步研究才能证明。

这项研究证实了免疫系统在AD发生发展中的重要作用,尤其是适应性免疫在神经炎症形成过程中的作用让人耳目一新,为AD的诊断和干预提供了更多新方法。这也为进一步确认AD元凶提供了一个崭新的思考方向,假以时日,这个方向或许能成为解除AD患者痛苦的最佳契机,我们拭目以待。

原始出处:

David Gate, Naresha Saligrama, Olivia Leventhal, et.al. Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature 08 January 2020



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