第二代PD-1抗体药物M7824寻求国内上市，肿瘤免疫治疗一片红海

从国家食药监局药品评审中心（CDE）了解到，默克旗下PD-L1/TGF-β双抗M7824获得CDE受理。M7824兼具PD-1和TGF-β双靶点，被称为二代PD-1单抗药物。就目前认知而言，很多肿瘤对PD-1类药物不应答或超进展，与TGF-β有关。这种双靶点抑制PD-1和TGF-β，可能会有更好的治疗效果。

目前已有的临床研究数据显示该药物较其他抗癌药物（包括其他PD-(L)1药物）有着巨大的优势，因此市场前景很被业界看好。值得一提的是，刚在我国上市的Opdivo（O药）和Keytruda（K药）在国内上市一个月的销售额就分别达到了1.9亿和1.5亿元，因此，疗效更佳的M7824如果成功上市，必将快速成为肿瘤界的重磅药物。

图1 截取自CDE官网

1、药物开发人员为何开发二代PD-1

免疫检查点抑制剂失效率太高！这就是最大的理由。

研究显示，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤等在内的众多癌症都是通过刺激机体免疫抑制，从而逃脱免疫监视而危害患者。

为此，免疫疗法应运而生，免疫疗法的主要原理是通过抗体结合免疫抑制分子（如大家熟知的CTLA-4和PD-(L)1）。抗体与这些免疫抑制分子结合后可使免疫细胞重新激活，进而进攻癌细胞。

问题在于，虽然PD-1等免疫检查点抑制剂对一些患者的肿瘤治疗显示了优秀的疗效，但仍然对很多患者无法显示疗效，失效率太高一直是让研究人员头疼的一件事。进一步的研究证实，肿瘤细胞产生的转化生长因子（TGF-β）是导致免疫检查点抑制剂失效的一个重要原因。

由此，药物开发人员尝试在一代PD-1抑制剂的基础上引入TGF-β，由此可以同时抑制PD-1和TGF-β，二代PD-1（Y-traps）也由此应运而生。

2、新型双功能免疫治疗药物Y-traps的诞生

正如上面所说，二代PD-1--Y-traps这一概念的提出，正是基于研究人员在寻找PD-1等免疫检查点抑制剂失效原因的时候发现TGF-β在期间行驶的重要作用。

所谓Y-traps（图2），Y代表的是Y形，该类药物是将靶向抗体（如PD-1）融合到"traps"中，并同时基于TGF-β受体也设计了一个"traps"， 由此屏蔽TGF-β的作用。

图2 新型双功能免疫治疗药物Y-traps

Y-traps这一概念被提出之后，迅速得到了广大药物开发人员的认可，相继有CTLA-4抗体与TGFβ trap融合药物、PD-L1抗体与TGFβ trap融合药物被报道，并在临床上得到了疗效确认。

3、关于M7824

M7824是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白，由程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体融合人转化生长因子-β（TGF-β）受体II的细胞外结构域组成。因此，该药物可以作用TGFβ和PD-L1两个靶点，大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。该药物的临床前动物试验数据显示有效率高达100%。

在今年（2018年）召开的ASCO年会，默克公司公布的关于M7824二线治疗非小细胞肺癌的I期临床研究结果显示，对于PD-L1≥80%的强阳性患者来说，M7824的客观缓解率高达71.4%，具有巨大的治疗应用潜力。

小结

现有的研究结果显示了二代PD-1药物--M7824在有效率、副作用上较原有检查点抑制剂均有显著优势。我国肿瘤患者基数巨大，目前，PD-1药物Opdivo（O药）和Keytruda（K药）已经在我国上市，迅速惠及到了我国很多肿瘤患者。而M7824作为PD-1加强版，其市场潜力巨大，可以预知，该药物一旦在我国上市，定可迅速夺取我国肿瘤药物市场份额。

相关资料：

Knudson KM, Hicks KC, Luo X, Chen JQ, Schlom J, Gameiro SR. M7824, a novel bifunctional anti-PD-L1/TGFβ Trap fusion protein, promotes anti-tumor efficacy as monotherapy and in combination with vaccine. Oncoimmunology. 2018 Feb 14;7(5):e1426519.