Blood：华法林或损害造血功能！科学家发现华法林可能改变骨髓微环境，与老年人骨髓增生异常综合征的风险增加有关
2019-05-31 奇点糕 奇点网
华法林是世界上使用最广泛的口服抗凝剂，被数千万人用来预防血栓。毫无疑问，作为一款传奇的药物，华法林为人类的健康事业立下了汗马功劳。
但是，最近德国科学家Daniela S. Krause领导的团队却发现，华法林可能会增加老年人患骨髓增生异常综合征（MDS）的风险。而MDS有很高的风险向急性髓系白血病(AML)转化。
此外，他们还对超过50万人进行流行病学调查发现，患MDS的人使用华法林的比例，远高于未患MDS的人使用华法林的比例，差距达到150%，而新型口服抗凝剂与MDS的关系则不是很明显。这两个研究暗示，华法林的使用可能与MDS的发病风险升高有关，进而增加白血病的风险。（目前这项队列研究的结果还未正式发表）
Daniela S. Krause博士
第一套凝血系统与血小板有关，当血管破损时，血小板会被激活，与其他血细胞一道形成凝血块，防止出血。第二种凝血系统则是由血浆中的凝血因子组成，能引发“凝血瀑布”，形成凝血块，同样可以防止出血。
不过，凡事有利必有弊，血小板常会因过度激活，在动脉血管中形成血栓，引发中风、冠心病、肺栓塞等疾病。而凝血因子则易在静脉系统和心脏心房形成血栓，造成房颤和静脉血栓。
血小板引起的血栓，常用阿司匹林等抗血小板药物来预防和治疗。而凝血因子引起的血栓，则需要用到抗凝血药物了，其中使用最广泛的抗凝血药物就是华法林。
华法林是一种维生素K拮抗剂，能抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，阻止依赖于维生素K的凝血因子的合成，防止血栓形成。
华法林最初被当做一种灭鼠药来使用，1951年，一位对生活失望的美国大兵想用华法林自杀时，却让临床科学家意外发现了其抗凝血作用，由此，开启了华法林作为抗凝药物的光辉历史。
但是，作为一种抗凝药物，华法林不可避免地会破坏人体的止血功能，因此，出血是华法林常见的副作用。在随后的时间里，人们发现华法林的副作用不只限于出血，其还被发现会引起骨质疏松症、紫趾综合征、钙化等少见的并发症。
人们在研究华法林副作用的过程中还发现，作为维生素K拮抗剂，华法林会破坏很多蛋白的功能，包括多种凝血因子、蛋白C、蛋白S、骨钙蛋白、骨膜蛋白等维生素K依赖的蛋白，而这些蛋白很多都与骨髓里的造血作用有关。
曾经的华法林（图片来自drugsdb.com）
Krause博士怀疑，华法林可能会改变骨髓环境，破坏造血作用。
于是，他的团队在小鼠中进行了检测。不出意外，他们发现华法林降低了小鼠白细胞和单核细胞的数量，并且使造血干细胞和祖细胞（HPSC）的集落形成能力足足减弱了7.6倍！而给小鼠补充维生素K后，其造血功能便有了一定程度的恢复。
华法林使移植失败的造血干细胞的增多
研究人员还发现，华法林会减少骨髓中巨噬细胞的数量，并破坏其生理功能。而巨噬细胞在骨髓中会帮助造血干细胞休眠，维持造血作用的平衡。随后，他们通过实验证实，华法林会抑制骨膜蛋白与HPSC上整合素β3的结合，进而抑制其下游pAKT信号通路的激活，影响到细胞周期。
这些证据表明华法林确实会破坏小鼠的造血作用。那其在人体中的影响又如何呢？
研究人员检测发现，与不服用华法林的人相比，长期服用华法林的人，白细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数量要明显减少，虽然并没有超出正常范围。而使用新型口服抗凝剂（NOAC）人，情况则要好不少。
此外，当分别将使用华法林或NOAC的患者的造血干细胞，移植到免疫缺陷的小鼠上后，发现来自服用华法林患者的造血干细胞，存活率更低。这些证据都表明，华法林可能会破坏人类的造血作用，而这可能增加骨髓增生异常综合征（MDS）的风险。
MDS（图片来自yashodahospitals.com）
于是，研究人员在大规模人群中进行了调查。他们对5464258名70-79岁的老年人进行调查发现，患MDS的人，使用华法林的比例为14.66%；未患MDS的人使用华法林的比例为5.76%，经多因素调整后，风险比为2.49。与此同时，在他们的研究中，NOAC的使用情况与MDS发病率的相关性，则不是非常明显，这个比例分别为4.74% 和3.29 %。
更详细的结果，研究者们还未公开，他们表示会在未来的文章中发布。
当然，需要指出的是，MDS的发病率并不是很高，为每10万人中2.4~12人，在老年人中会相对高一些[6]。所以，对于目前正在服用华法林的人，我们建议您不要私自停用该药，而应去征询医生的建议。
不过，考虑到我国MDS发病率不断上升的现实，这个问题有必要引起足够的关注。希望后续能有更深入的研究，以便更好地指导患者用药。
原始出处：Verma D1, Kumar R2, S Pereira R2, et al. Vitamin K-antagonism impairs the bone marrow microenvironment and hematopoiesis. Blood. 2019 Apr 19.
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