非鳞非小细胞肺癌的一线免疫治疗大盘点：长期生存才是硬道理

免疫检查点抑制剂单药一线治疗NSCLC在多项临床研究中证实疗效，获得审批上市；但上述药物治疗均未达到理想效果，仍有很大部分晚期NSCLC患者在治疗过程中或治疗后迅速出现进展复发^[4-5]；免疫联合治疗是发展趋势， 非鳞非小细胞肺癌一线免疫治疗的III期临床研究如图2所示，其主要的研究结果见表1。

KEYNOTE-189研究将帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK阴性的Ⅳ期NSQ-NSCLC的一线治疗^[6]。与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组在主要终点中位OS方面得到改善（20.0个月 vs 10.7个月， HR=0.56）；无进展生存期（PFS）也得到改善（HR=0.48）；5年OS率也有提升 (19.4% vs.11.3%)^[7]。

IMpower130研究显示，在非鳞NSCLC患者中，阿替利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗PFS、OS、客观缓解率（ORR）均显著获益，两组的中位OS 18.6个月 vs 13.9个月（HR=0.79），中位PFS 7.0个月 vs 5.5个月（HR=0.64）^[8]。IMpower132研究结果表明阿替利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长^[9]。IMpower150研究结果表明，四联方案（阿替利珠单抗联合贝伐单抗和化疗）组相较于对照组显著延长患者的生存期^[10]。

CheckMate-9LA研究评估了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗联合化疗对晚期NSCLC的疗效和安全性^[11]，在非鳞癌治疗组相比对照组中位OS为17.0个月 vs 11.9个月（HR=0.69）；在CheckMate-227研究，非鳞癌人群的合并分析中，与含铂化疗相比，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者的OS改善，分别为19.2个月 vs 15.3个月（HR=0.78）^[12]。

中国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗在免疫治疗联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究中均取得了显著成功，但数据各有不同^[13-19]。

CameL研究是首个免疫治疗领域完全针对中国NSCLC人群进行的一项III期临床研究，入组了未经过系统治疗的IIIB或IV期EGFR/ALK野生型非鳞状NSCLC患者。在其主要终点PFS方面，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了全人群的PFS（11.3个月 vs 8.3个月，HR=0.60）^[13]，基于此突破性成果，CameL研究也荣登《柳叶刀呼吸医学（The Lancet Respiratory Medicine）》杂志。更新随访43.9个月生存数据显示^[14]，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌的中位OS达27.1个月（对比化疗组19.8个月），4年OS率为37.2%（对比化疗组25.6%），达到了相当高的水平，助力更多患者实现长期生存。这是目前为止，国内第一个也是唯一一个报道中国人群应用免疫制剂联合化疗治疗非鳞NSCLC的4年OS率数据，优于同类型III期临床研究KEYNOTE-189，这强有力地证明国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗在疗效方面并不劣于国外产品，可为患者带来相当长的OS获益。

替雷利珠单抗联合化疗RATIONALE 304研究在最新大会汇报中更新数据^[16]，治疗组的中位PFS对比对照组为9.8个月 vs 7.6个月，(HR=0.63，95%CI 0.47-0.86)，但次要研究终点OS并未获得统计学显著性， 治疗组相比对照组仅有微弱的数值优势（21.6个月 vs 20.1个月，HR=0.85，95%CI 0.63-1.14），能否真正提供长生存结果，有待商榷。舒格利单抗联合化疗(GEMSTONE-302)^[19]的最新更新的亚组数据显示，非鳞状NSCLC患者亚组的中位OS在治疗组和化疗组分别为25.4个月 vs 16.9个月（HR=0.72，95%CI 0.51-1.01），在OS的长期随访数据中，未达到显著的统计学意义。信迪利单抗ORIENT-11研究^[15]及特瑞普利单抗CHOICE-01研究^[17]因随访时间太短，长期随访生存数据仍然缺乏。

纵观中国自主研发的多个PD-1/PD-L1抑制剂研究数据并结合临床实践，短期的PFS获益已经无法满足临床需求，也无法体现免疫治疗方案的特点及优势，免疫治疗的口碑已经是以较长的生存期而备受瞩目。卡瑞利珠单抗CameL研究提供了最长的随访时间，更新生存数据获益趋势最为稳健，生存曲线明确提示治疗方案为患者提供长生存机会，为晚期NSCLC治疗方案选择提供坚实依据。

CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南助力我国肺癌临床诊疗策略进一步优化与进步。指南关注到多项免疫治疗临床研究近来取得重要进展，获得阳性结果，并综合考虑药物可及性、地区医疗经济差异、国家药品监督管理局（NMPA）批准范围，以及我国医保报销政策等因素。目前，CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）对于晚期NSQ-NSCLC一线免疫治疗的推荐如下^[20]：

[1] 周彩存,王洁,王宝成,等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版). 中国肺癌杂志,2021,24(4):217-235.

[2] Reck M, Remon J, Hellmann MD. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597.

[3] Zhou F, Qiao M, Zhou C. The cutting-edge progress of immune-checkpoint blockade in lung cancer. Cell Mol Immunol. 2021 Feb;18(2):279-293.

[4] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non- small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol, 2019,(Supplement_4): iv192-iv237.

[5] Gridelli C, Rossi A, Maione P, et al. The role of maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: reality or early second line. Clin Lung Cancer, 2010, 11(6): 374-382.

[6] Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1505-1517.

[7] 2022 ESMO ：973MO KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab(pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC

[8] West H et al.Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937.

[9] Nishio M, Barlesi F, West H, et al. Atezolizumab Plus Chemotherapy for First-Line Treatment of Nonsquamous NSCLC: Results From the Randomized Phase 3 IMpower132 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Apr;16(4):653-664.

[10] Socinski MA, Nishio M, Jotte RM, et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1909-1924.

[11] Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):198-211.

[12] Brahmer JR, Lee JS, Ciuleanu TE, et al. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1200-1212.

[13] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314.

[14] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Non-squamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 Jan 13:S1556-0864(22)01993-1.

[15] Zhang L, Wang Z, Fang J, et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 study. Lung Cancer. 2022 Sep;171:56-60.

[16] Shun Lu , et al. 2022 ESMO IO poster 138P

[17] Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01). J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):651-663.

[18] Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233.

[19] 2022 ASCO poster 9027 GEMSTONE-302

[20] CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南2022版