行医笔记：一文掌握大疱性类天疱疮
2017-11-16 Dr.Li 医伯乐
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid ，BP)是一种好发于老年人的自身免疫性表皮下大疱病。主要特征是疱壁厚、紧张不易破的水疱。组织病理为表皮下水疱。免疫病理显示基底膜带有IgG和C3线状沉积，血清中存在针对基底膜带成分的自身抗体。随着我国人口老龄化，BP发病人数呈上升趋势。虽然BP为临床常见皮肤病，但易误诊，影响治疗。
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid ，BP)是一种好发于老年人的自身免疫性表皮下大疱病。主要特征是疱壁厚、紧张不易破的水疱。组织病理为表皮下水疱。免疫病理显示基底膜带有IgG和C3线状沉积，血清中存在针对基底膜带成分的自身抗体。随着我国人口老龄化，BP发病人数呈上升趋势。虽然BP为临床常见皮肤病，但易误诊，影响治疗。
病因及发病机制
1.BP病因不明，发病与遗传、免疫、环境、感染、药物、物理等因素有关。
2.BP是一种慢性自身免疫性皮肤黏膜病。所以免疫学机制[1]在BP发生发展中起重要作用。
2.1 BP 的 自 身 抗 原 为 两 种 半 桥 粒 抗 原： BP180(BPAG2，XVII型胶原)和 BP230（BPAG1)。BP180在复层上皮中促进表皮各层细胞与间质及基底膜的黏附。 BP230参与半桥粒的结构稳定与自我合成。 BP致病性自身抗体包括 IgG 和 IgE 两种，靶抗原主要为 BP180。 BPIgG与BP180结合后启动细胞胞饮途径，诱导抗原肽段的细胞内化，导致角质形成细胞与基底膜的黏附力减弱—早期无炎症性表皮下水疱形成的病理机制。 细胞内HSP90 异常高度表达，通过介导细胞内信号转导通路调节炎症趋化性细胞因子产物 IL-6、IL-8 及其转录因子 NF-kappaB的释放，参与 BP早期的病理改变和大疱形成。
2.2研究揭示补体 C5a是通过与肥大细胞表面的 C5a 受体结合激活 p38 MAPK信号转导途径，继而诱导肥大细胞脱颗粒、中性粒细胞浸润和水疱形成。
2.3 IL-17可通过产生炎症趋化因子集中动员、募集和活化中性粒细胞及嗜酸粒细胞，从而起始、维持和放大免疫炎症过程。研究发现IL-17在BP患者皮损、浸润炎症细胞内及外周血中高度表达。Tfh 细胞缺陷的CD4+ 细胞和抗IL-21 中性化抗体在T 细胞/ B细胞共生系统中可以抑制 T细胞诱导性 B细胞的活化和BP 自身抗体的释放[2]。
BP患者皮损组织和血浆中凝血标志物(血浆 F1+2和 D-D二聚体)的水平升高，且其水平和 BP的严重程度、嗜酸粒细胞计数及抗 BP180 抗体水平成正相关。
诊断标准
典型临床表现、组织病理、DIF或IIF特征性表现及抗BP180阳性可确诊。
1.临床表现
多见于60岁以上老年人，好发于胸腹部和四肢近端及手、足部。
在外观正常皮肤或红斑的基础上出现紧张性水疱或大疱，疱壁厚，呈半球状，疱液清，少数可呈血性，疱不易破，破溃后形成糜烂面，覆以痂，可自愈，成批出现或此起彼伏，尼氏征（-）。少数患者可出现口腔等黏膜损害。伴不同程度瘙痒。
2.组织病理
2.1 从新发水疱处取材，表现为表皮下水疱，疱液中以嗜酸性粒细胞为主，少见淋巴细胞和中性粒细胞。真皮可见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。在无水疱出现时，组织病理表现无特异性，可出现嗜酸|生粒细胞海绵样水肿。
2.2 直接免疫荧光（DIF）：在新鲜水疱周围1 cm处正常皮肤或红斑处取材行DIF检查阳性率较高，表现为基底膜带IgG、IgM、C3线状沉积。
2.3 间接免疫荧光（IIF）：患者血清中出现抗基底膜带抗体，以IgG为主，IIF所用底物包括猴食管上皮和正常人皮肤。
2.4 ELISA检测抗BPl80抗体：90％以上的BP患者血清中可出现抗BP180抗体，且与疾病严重程度有相关性。免疫印迹：检测患者血清中的抗体是否识别180000和(或)230 000蛋白。
2.5 BP应与寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、大疱性多形红斑、IgA型天疱疮相鉴别，临床需谨慎鉴别，明确诊断。
治疗
根据病情严重程度采用不同治疗方案。
1.一般治疗：
注意水、电解质平衡，加强营养支持疗法。保护皮肤创面和预防继发感染，保持创面干燥，高蛋白饮食。当水疱较大时，可考虑抽取疱液，保留疱壁。小面积破溃，不需包扎，每日清创换药后暴露即可，大面积破溃可用湿性敷料，避免用易粘连的敷料。破溃处外用抗菌药，防止继发感染。
2.药物治疗
·局限性或轻度BP：局限性BP指皮损面积较小，仅累及1个体表部位。轻度BP是指皮损较广泛，但每天新发水疱<5个。
外用激素，多选用强效。0.05％氯倍他索乳膏或卤米松软膏。
抗生素和烟酰胺：米诺环素100 mg，bid；烟酰胺600-1 500 mg/d，分3次口服。对于老年患者，可采用米诺环素50 mg bid。米诺环素和多西环素最常见的不良反应为头痛和消化道症状，多数较轻微，不需处理。头痛严重者需停药。当上述2种方案治疗3周后无效者，可口服小剂量糖皮质激素，以20 mg/d。
·泛发性BP：每天新发水疱超过10个，或新发水疱少，但皮损累及一处或几处较大体表面积。
单独外用激素对BP效果显着，是BP的一线治疗。多选择强效激素，如丙酸氯倍他索或卤米松软膏等，但不用于面部，剂量30-40 g/d。每天40 g丙酸氯倍他索与每天1 mg/kg泼尼松龙相比，外用激素较系统治疗更有优势，疾病控制较快且延长生存率。
系统用激素：研究证实，1mg/(kg.d)对多数BP有效，但该剂量比外用40 g超强激素会增加不良反应，推荐起始剂量0.5mg/(kg.d)。治疗7 d后，若病情未得到明显控制(每日新发水疱和大疱超过5个，瘙痒程度未减轻)，可将激素加量至0.75 mg/(kg.d)。若1-3周后病情仍得不到控制，继续加量至1mg/(kg.d)。不建议继续增加激素的剂量，因会增加不良反应而不增加疗效。此时可考虑加用免疫抑制剂。
减量：病情控制，持续治疗2周考虑减药。激素1mg/(kg.d)时，按10％递减，一般为每周减5mg，减至30 mg/g时，减量速度减慢，一般为每4周，一般为每4周减5 mg；至15mg/d时，改为每3个月减2.5 mg；至2.5 mg/d时，采用隔日疗法，隔日服5 mg，服用3个月后可减为每周服5 mg，3个月后可停药，总疗程2年左右。
·若病情较重，糖皮质激素疗效不满意或出现禁忌证，可考虑早期联合免疫抑制
剂。应用免疫抑制剂前，应对患者进行系统评估，包括血常规、肝肾功能、乙肝病毒及载量、结核、潜在肿瘤的筛查等，无免疫抑制剂禁忌证时应用。
免疫抑制剂包括MTX、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素等。
·BP患者经过上述系统或外用强效激素及免疫抑制剂规律治疗1个月后仍未控制病情，每日仍有新发红斑、水疱，数量超过5个，称为顽固性BP。可予静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、生物制剂等治疗。
原始出处：
1.姚磊， 曾磊，王培光， 大疱性类天疱疮免疫学发病机制研究进展[J]. 中国麻风皮肤病杂志， 2015(4)： 212-214.
2.Li Q，Li zeng， Dang E， et al.Follicular helper T Cells (Tfh) and IL-21 involvement in the pathogenesis of bullous pemphigoid[J]. PLoS One， 2013. 8(7)： p. e68145.
3.丁治云、吴卫志、王明悦等. 米诺环素联合烟酰胺治疗121例大疱性类天疱疮[J]. 临床皮肤科杂志， 2014. 43(11)： 648-650.
4.中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员.大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议[J]. 中华皮肤科杂志， 2016. 49(6)： 384-387.
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