文玉欣：重症肌无力合并胸腺瘤诊治进展 |第十七届国际罕见病日活动

2月26日至3月3日，以“关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上”为主题的第十七届国际罕见病日活动拉开帷幕。由中国罕见病联盟、全国罕见病诊疗协作网办公室、首都机场临空经济区管委会（天竺综合保税区管委会）、中华医学会罕见病分会、中国医院协会罕见病专业委员会、中国红十字基金会、北京罕见病诊疗与保障学会联合多家医院于2月26日至3月3日开展线上系列讲座和多学科讨论，线下主会场、义诊等活动，旨在提升诊疗能力、推动保障落地，给予患者关爱、提升社会关注，助力中国式现代化罕见病诊疗保障工作高质量发展。

2月26日，来自深圳市人民医院文玉欣教授以《重症肌无力合并胸腺瘤诊治进展》为题，在第十七届国际罕见病日系列活动-线上直播讲座活动中进行了精彩讲述。本文梅斯医学将重点加以整理，分享给各位同道。

01 重症肌无力定义及临床表看

重症肌无力(MG)是一种主要由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AchR-Ab)介导、细胞免疫依赖及补体参与，致神经肌肉接头突触后膜信号传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。

重症肌无力是一种罕见病，全球患病率为150/100万~250/100万，其临床症状以复视、上眼睑下垂为早期表现，逐渐发展为四肢、躯体以及呼吸肌无力，亦有部分以全身症状为起始表现，严重时可危及生命。目前，重症肌无力的发病机制尚未完全阐明，但目前一致认为胸腺在重症肌无力的发生发展中起关键作用。

02 重症肌无力分型

重症肌无力的传统分型根据受累肌群、自然病程、疾病严重程度等有 Osserman 及改良 Osserman 分型、曾氏分型、陈氏分型、张氏分型及美国重症肌无力基金会（MGFA）分型。

尽管传统分型没有参考疾病的血清抗体种类、遗传因素及可能的治疗靶点等，具有一定的主观性和局限性。

依据发病年龄、自身抗体、临床特征、胸腺情况等提出了基于免疫病理学特点的多维度的现代临床分型，由于分型标准繁杂、操作难度大等原因尚无简单统一的重症肌无力分型。目前仍以改良 Osserman 分型 和 MGFA 分型为主，其中 MGFA 分型更易于操作及判定。

03 重症肌无力的外科手术治疗基础及指征

胸腺是重症肌无力患者产生致病抗体的器官，在诱导和维持AchR-Ab等抗体产生中起着关键作用，临床发现约10%~15%的重症肌无力患者存在胸腺，约30%的胸腺患者合并重症肌无力，约70%的重症肌无力患者存在胸腺增生等改变，因此，胸切除是治疗重症肌无力的有效手段之一。

以下情况考虑手术：

1）对于重症肌无力合并胸腺瘤或 AchR-Ab 阳性的患者，早期手术可使患者症状、免疫抑制药物治疗剂量和病情进展显著改善，推荐早期手术治疗，手术应完全切除胸腺瘤、全部胸腺及纵膈脂肪。

2）对于青少年重症肌无力患者，胸腺扩大切除术对患儿的骨龄和身高发育无明显影响，而早期胸腺手术可减少激素累积用量。有利于患儿生长发育，对于全身型AchR-Ab阳性患者应早期考虑手术治疗，但对于血清抗体阴性全身型青少年重症肌无力患者手术选择需要慎重。

3）对于合并胸腺瘤患者，尽早行胸腺瘤及胸腺扩大切除术，可以降低胸肿浸润和扩散的风险，若术能完全切除肿瘤，术后应放射治疗和化学治疗。

4）部分重症肌无力危象期患者，经积极内科治疗危象仍不能缓解，可在充分准备的前提下进行危象期胸腺(瘤)扩大切除术。

以下情况慎重考虑手术：

1）对于肥肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）阳性、肌联蛋白抗体(Titin-Ab) 阳性、Ryanodine 受体抗体(RyR-Ab)阳性或AchR-AL阴性等非胸腺瘤重症肌无力患者，尚未确定胸腺切除对患者的意义，不推荐常规手术治疗，仅药物控制不佳或不耐受时可考虑手术。

2）对于抗低密度脂蛋白受体相关蛋自4抗体（anti-LRP4-Ab）阳性的重症肌无力患者通常表现为轻度全身型或单纯眼部受累，肌无力危象罕见，通常出现在血清其它抗体阴性成MSK-Ab阳性的患者中，尚无胸腺切除效果的报道，不推荐常规手术治疗，但对于影像学提示胸腺增生的可考虑手术，或者药物控制不佳或不耐受时可考虑手术。

3）对于 AchR-Ab、MuSK-Ab 和 anti-LRP4-Ab 阴性全身型重症肌无力患者。目前该亚型重症肌无力患者胸腺切除效果的相关研究报道较少，不推荐常手术治疗，但药物控制不佳或不耐学时可考虑手术。

4）单纯眼肌型重症肌无力，对于伴胸腺瘤或者 AChR-Ab 阳性患者，早期手术可能阻止眼部肌无力症状向全身进展；而对于非胸腺瘤或 AChR-Ab 阴性的重症肌无力患者首选药移治疗，但当药物控制不佳或不耐受，或避免长期使用药物相关副作用时应考虑手术治疗。

04 重症肌无力术前准备-术前检查

重症肌无力术前应尽量完善相关检查，以便准确地诊断、分型以及精准设计围手术期治疗方案。

1）免疫学相关检查：包括重症肌无力相关致病件抗体AchR-Ab和MUSK-Ab，以及重症肌无力疾病严重程度相关抗体 anti-LRP4-Ab、RyR-Ab 和 Titin-Ab。

另外约15%的重症肌无力患者合并其它自身免疫性疾病，其中以甲状腺类最为常见，术前应常规检测甲状腺功能、甲状腺抗体及抗核抗体谱。同时亦可通过检测免疫球出白、补体以及T淋巴细胞亚群的比例，了解患者的免疫状态。

2）神经电生理检查：包括低频重复电刺激(RNS)和单纤维肌电图(SFEMG)。RNS主要表现为RNS波幅衰减10%以上，是诊断重症肌无力的特征性手段，受胆碱酯酶抑制剂影响，在充分考虑病情情况下建议停药12~18h后再查。

SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，敏感性较高，主要用于眼肌型重症肌无力、临床怀重症肌无力及RNS术见异常的患者。

3）影像学检查：重症肌无力患者术前均应完善影像学检查，评估是否合并胸腺瘤、胸腺增生等胸腺异常情况。

药理实验：包括甲基硫酸新斯的明试验、腾喜龙试验以及冰敷试验等。

05 重症肌无力术前准备-术前治疗性药物剂量调整方案

胆碱酯酸抑制剂：溴吡斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，以能维持日常生活的药物剂量为佳，一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg，术首建议继续原剂量方案，术后根据症状改善情况调整用量。

糖皮质激素：是治疗重症肌无力的一线药物；

硫唑嘌呤：是治疗重症肌无力的一线药物，与糖皮质激素联合使用，短期内可有效减少皮质素用量，术前宜停药2周及以上；

其它免疫抑制药物：包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A、吗替考酚酯、他克莫司和抗人CD20单克隆抗体(利妥普单抗，Rituximab)等免疫抑制剂，术前宜停药2周及以上。

静脉注射用丙种球蛋白：重症肌无力病情急性进展或者症状严重的患者，术前可考虑丙种球蛋白冲击治疗，使用后5~10d起效，作用可持续2个月左右。

血浆置换：血浆置换可快速降低患者血浆AchR-Ab。

此外，重症肌无力术前准备包括术前常规呼吸道准备，进行呼吸肌训练；给子解痉、化痰等药物治疗；戒烟2周以上；指导患者练习有效咳嗽、深呼吸以及平卧位咳嗽、咳痰。

对于肌无力危象期患者，目前一般认为行气管插管、呼吸机辅助呼吸，待呼吸、循环稳定后手术。

05 重症肌无力手术方式

1）重症肌无力手术方式选择-经胸骨劈开胸腺切除术

该类术式手术野显露好，操作方便，但创伤大，切口长，破坏了胸廓及胸骨的完整性，术后恢复时间长，且可能损伤喉返神经或隔神经，目前仅在重症肌无力合并袭性胸瘤手术时作为首选方案。

2）重症肌无力手术方式选择-经胸腔镜(机器人)胸腺切除术

3）胸腔镜手术

优点：创伤小、术后疼痛轻、并发症少、住院时间短和美观等；

缺点：胸腔镜立体视觉感受差，胸腔镜器械较长，可能出现手部震额，容易出现判断差错造成副损伤，且部分区域无法到达，切除难度大，对手术医师的技术要求较高等。

4）机器人手术

优点：手术创伤小，出血量少，术后疼痛轻，并发症少，恢复快，住院时间短，能够更加微创、安全、彻底地完成胸腺及肿瘤手术治疗；

缺点：缺乏触觉压力反馈，只能由视觉替代触觉，使得其在牵拉、分离精细组织时力度无法掌控，容易造成损伤或者出血，其特殊手术器械和耗材费用昂责等。

5）经单侧胸腔入路

单侧入路胸腔镜手术通常采用右胸入路，右侧胸腔空间大，避开主动脉弓无心包遮挡，视野清楚，更易识别及解剖头臂静脉，增加手术的安全性；而左侧入路用于术前CT显示瘤体偏左或肿瘤的大部分位于左侧胸腔，或既往右侧胸腔炎症，有手术史导致胸腔广泛粘连致密。

单侧胸腔镜胸腺切除术可降低手术风险，减少住院时间，远期治疗效果相似。

6）经双侧胸腔入路

经单侧胸腔入路受限于人体自身解特点，视野暴露不佳，对侧脂肪组织的清扫不彻底，其中甲状腺下极脂肪残留的发生率达70%。理论上双侧入路无疑是更好的选择，能够充分显露左无名静脉、双侧胸廓内血管等结构，避免医源性损伤；清楚地直视双侧隔神经，避免膈神经损伤；还能行全胸腺及瘤体切除和双侧纵隔脂肪彻底清扫，预防胸腺瘤和重症肌无力复发。

双侧胸腔入路对比传统开胸手术，手术时间、住院时间和ICU住院时间都更短。

7）剑突下入路胸腔镜手术

具有与正中胸骨劈开术相当的手术视野，可充分显露前纵隔，便于完整切除胸腺、瘤体组织及廓清前纵隔脂肪组织，同时切口更小、更隐蔽，可免损伤助间神经，减轻了术后疼痛，而且无需单腔气管插管，减少了对心肺功能的影响。

8）胸腔镜剑突肋缘下与单侧胸腔镜胸腺扩大切除术

缺点：经剑突下切口入胸时有误入腹腔、误伤隔肌等的可能，从而增加了手术风险：SVATS受限于胸骨下角大小，操作空间狭长，当裸化无名静脉以及处理胸腺上极时，手术器械经常发生筷子效应，这时需要较长的带弧度的器械。因此，当肿瘤位置高体积大时，手术难度提高，需谨慎对待。

机器人辅助经肋间胸腔镜胸腺切除手术：与开放组、VATS相比，手术疗效相当，术后住院时间短，术后并发症少，可以更好地分离胸腔粘连，表明RATS在术后恢复方面优于胸腔镜。

06 手术操作注意事项

1）胸腺血管显露和处理

胸腺动脉多来自甲状腺下动脉或者胸廓内动脉的纵隔支和心包膜支。胸腺静血管变异较大，不同人胸腺静脉数目不同，单支最多见，依次为二支和三支：汇入部位变异出较大，可汇入左、右头臀静脉、甲状腺下静脉，甚至直接汇入上腔静脉：走行亦不同，可前方、后方或者两侧走行。

通常在各种术式和入路视野下，双侧胸廓内血管可清晰显示，沿此标记可清晰显露上腔静脉，以及无名静脉汇入上腔静脉夹角；然后沿无名静脉进行解剖游离，沿途可见多支胸腺血管，根据由管大小选择合适的离断方式。

2）可视化胸腺双上极的处理

胸腺常分为不对称的左、右两叶，按照形志可分为H型、蝶型、三角、条型和多叶型，其中H型最多，上极最高可延伸到甲状腺上极。

机器人手术系统可有效改善视野，特别是经剑突下入路，可完整显露颈根部甲状下极和胸腺上极，并在充分显露头臂干、左颈总动脉和气管情况下切除胸腺双上极及周围脂肪组织，降低手术凤险。

术中视野暴露不佳时，必要时可选择性离断单侧胸廓内血管，充分暴露脑骨后方胸腺上极区域。

3）异位胸腺组织的切除

重症肌无力患者术后病情加重或复发，可能与未能彻底清除颈部、胸部及其它部位异位胸腺组织有关，明确异位胸腺确切分布是胸腺扩大切除彻底性的基础。

术中尽可能可视化地显示颈根部、双侧肺门、无名静脉后方等位置，更好、更彻底地完成前纵隔脂肪清扫。

4）双侧膈神经保护

膈神经损伤后可出现同侧半膈肌瘫痪，腹式呼吸减或消失，严重者可有窒息惑。重症肌无力患者膈神经损伤后会加重呼吸困难情况，严重者危及生命，因此术中需要有效防止膈神经损伤。

术中需要洁晰显示隔神经，最好在可视化的情况下操作：经胸部入路时，同侧膈神经可清晰显露，而对侧神经必要时可打开对侧纵隔胸膜后显露，从而避免损伤；经剑突下入路，打开胸骨后隧道后，可打开单制或者双侧纵隔胸膜，于胸离上口处找到膈神经，从上至下辨别清晰神经走行，从面避免后续操作损伤。当重症肌无力合并较大胸腺瘤侵犯双侧膈神经时，尽可能保留受肿瘤影响相对较小的一侧膈神经。

07 术中非计划事件处理

1）术中出血

小出血如胸腺动静脉分支、前纵隔脂肪营养血管支、心包隔动脉、胸廓内动静脉，往往可以通过能量器械电凝钩、超声刀及双极电凝等止血，亦可使用钛夹或Hemolak夹闭止血。

大的血管出血以无名静脉出血最为常见，清理术野后判断微创下血管缝合、中转开胸或胸骨劈开，与此同时备血和开胸器械。

若腔镜下止血困难，或上腔静脉等大血管出血，应果断中转开胸或胸骨劈开处理。

2）胸腔粘连

重症肌无力术前均应充分评估，详细了解肺部疾病及手术史，结合影像学资料判断有无胸膜腔黏连因素，尽量避免微创胸腺扩大切除术中遇见胸膜腔粘连。若遇见胸膜粘连，则可先镜孔镜围钝性分离，游离出操作孔周围狭小空间，在内镜下完成前侧部分黏连松解，暴露需要切除组织范围。

08 术后管理及并发症处理

1）术后肌无力危象的识别和处理

危象发生前72.4%患者可表现为吞咽困难、口腔分物增多、呛咳、球部肌肉无力、咯痰费力、感染、呼吸困难、血二氧化碳分压开高等危象前状态。

一旦确诊需要紧急呼吸支持，若患者意识清醒、呼吸道分泌物少，可选择无创正压通气辅助呼吸；若患者存在大量呼吸道分泌物，应及早气管插、呼吸机辅助呼吸：密切监测动脉血气、酸减平衡状态等指标，动态调整呼吸机参数，保证有效的呼吸支持；

寻找加重病情的诱因，若存在感染应该合理、准确应用敏感抗生素治疗，维持内环境稳态，加强营养支持，做好心理疏导等；同时根据病情改善逐渐调整胆碱酯酶药物剂量，必要时辅助激素冲击、免疫球蛋自或者血浆置换，维持呼吸、循环稳定，待病情稳定后才脱离呼吸机，避免反复插管加重损伤。

2）术后药物治疗方案

胆碱酯酶抑制剂：术后需要根据患者症状波动情况进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，甚至达到治疗目标时可逐渐减量或停药。需要特别注意，出现肌无力危象，进行气管插管的患者应停止使用胆碱酯酶抑制剂，避免出现胆碱能危象或增加气道分泌物，不利于呼吸道的管理，建议停药后可从初始剂最开始逐渐调整药物用量至最佳。

免疫抑制剂：术后病情迅速恶化，出现肌无力危象患者，大剂量、短疗程的激素冲击疗法起效快，短期内可达到满意疗效，过快减量可致病情复发。

总结

外科治疗作为重症肌无力全程管理的重要组成部分，需综合考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、血清学特点、是否合并胸腺肿瘤、非手术治疗疗效、手术治疗指征、治疗并发症以及治疗费用等，做好围手术期处理，尽量做到安全、有效、精准化、个体化、微创化的治疗。