贝达喹啉治疗耐药性肺结核-HIV共感染者的相关研究及探讨

耐药性肺结核病作为全球主要流行疾病之一，每年发病高达50万例，结核病目前是全球单一感染源导致的主要死亡原因。广泛耐药性（XDR）结核病是最严重的耐药性结核病，对包括一二线药物在内的至少四种抗结核药物耐受。肺结核的高度耐药性严重限制了患者的治疗选择，导致患者不得不采用多药联合、毒性强且价格昂贵的治疗方案。在大多数的患者人群中，耐药性肺结核的治疗成功率不到40％，死亡率高达50％至80％。

自2002年以来，南非的广泛耐药性（XDR）结核病患者急剧增加。2006年，南非夸祖鲁-纳塔尔省（KwaZulu-Natal）的图格拉渡轮（Tugela Ferry）农村爆发了广泛耐药性结核-艾滋（HIV）病毒的共感染患者，由于其超高的早期死亡率及具有广泛耐药性的无法治愈的结核杆菌的传播潜力等特点，该事件引起了全球的空前关注。目前全球约有13％的结核病病例（或约1200万例）合并感染HIV病毒；在南非，每年约有11000例多重耐药性（MXDR）结核病患者合并感染HIV。众所周知，HIV感染可严重破坏患者的免疫系统，导致抗结核治疗雪上加霜。

贝达喹啉（Bedaquiline）是一种治疗肺结核的高效的抗结核病药物，作为耐药性肺结核（DR-TB）治疗方案中的重要组成部分，其能够改善多重耐药性结核病的治疗效果，提高患者的生存率，现已被批准的用于治疗多重耐药性及广泛耐药性肺结核。

目前，贝达喹啉是否也可有效治疗合并艾滋（HIV）病毒感染的肺结核患者，针对HIV的抗逆转录病毒治疗又是否会影响贝达喹啉的耐药性，均不甚明确。本文总结了两篇关于耐药性肺结核-HIV共感染治疗的相关研究，为公共卫生干预措施提供支持。

“Bedaquiline resistance in drug-resistant tuberculosis HIV co-infected patients”研究在南非夸祖鲁-纳塔尔省的耐药性结核-HIV共感染患者发现，在治疗前及治疗期间患者出现与贝达喹啉抗性相关的遗传突变。

南非的夸祖鲁-纳塔尔省是广泛耐药结核病（XDR-TB）与HIV共感染的爆发地。尽管在夸祖鲁-纳塔尔省广泛使用贝达喹啉治疗，然而由于没有进行常规的表型或基因型药敏测试（DST），所以可能会出现贝达喹啉耐药菌的传播。

该研究于2016年-2019年共招募了297位结核病-HIV的共感染患者（女性占51％，中位年龄为36岁），患者在入伍研究时要求正在进行抗逆转录病毒治疗，且采用贝达喹啉治疗不超过2周，持续治疗半年。66％的患者有结核病史，23％的患者为DR-TB。研究人员针对来自92名痰接种培养物呈阳性的患者的结核分枝杆菌分离株进行了全基因组测序，发现五名患者感染的结核分枝杆菌携带贝达喹啉抗性相关基因Rv0678突变，而且，在治疗过程中，另外有五名患者获得了Rv0678耐药性突变。

图1  痰培养阳性的携带Rv0678突变的患者情况

所有Rv0678突变患者均对氟喹诺酮类药物或二线的注射性药物具有抗药性，60％的患者曾接受过DR-TB的治疗。与无Rv0678突变的患者相比，具有Rv0678突变的患者更容易患XDR-TB（60％ vs 29%）。这些患者均未使用过贝达喹啉或氯法齐明治疗，且没有鉴定出pepQ或atpE相关突变。

中位随访12.8个月，死亡率为20.7％（19/92）。在携带Rv0678突变的患者中，70％（7/10）的患者最终治疗失败（包括死亡、治疗失败或失访），而无携带突变的患者为18％（15/82）。以上这些结果也表明携带Rv0678突变的结核-HIV共感染患者的治疗预后比无突变患者的差的多。

图2  贝达喹啉治疗后患者的生存Kaplan-Meier曲线

以上研究结果显示，Rv0678突变对结核-HIV共感染患者对贝达喹啉耐药的影响与单结核感染者的一致；此外，显而易见，HIV控制不佳也会明显影响患者的预后，但抗逆转录病毒治疗是否会影响贝达喹啉的抗结核效果及其耐药性呢？让我们进一步通过已有研究对该问题进行进一步的探讨。

“Antiretroviral switching and bedaquiline treatment of drug-resistant tuberculosis HIV co-infection”研究提示，在南非及其他低收入或中等收入国家（LMIC）中，最常见的一线抗逆转录病毒疗法（ART）为固定剂量的组合药物治疗，包括非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦、双重非核苷逆转录酶抑制剂替诺福韦酯及恩曲他滨。这种固定剂量的药物组合具有耐受性好，有效性高及价格合理的特点。

研究人员提出对于MXDR结核-HIV共感染患者应该采用含贝达喹啉的方案进行治疗。但鉴于贝达喹啉在肝脏中经CYP3A代谢为活性M2代谢产物，该代谢产物的抗结核分枝杆菌的活性减弱，而依非韦伦可以诱导CYP3A生成；如果同时服用两种药物则会导致贝达喹啉的浓度降低，影响其治疗效果。

因此，根据药物代谢动力学数据及WHO的主要指南推荐，使用贝达喹啉进行治疗时，共感染患者所采取的抗逆转录病毒疗法应做适当调整：避免使用依非韦伦，改用含奈韦拉平（nevirapine）的治疗方案。

图3  2014年WHO对于使用贝达喹啉的抗逆转录病毒疗法（ART）的建议

多重耐药性结核病和HIV感染治疗不当或疗效不佳，都会大大缩短患者的生存时间。这两种致病菌同时感染时更是为临床治疗带来沉重的负担和压力。对于结核病-HIV共感染患者，制定合理的程序性治疗策略尤为重要。此外，设立双重药物警戒线、加强药物依从性、深入了解药理知识均有助于改善患者的治疗预后。

考虑到贝达喹啉对于当前及未来多重耐药性肺结核治疗中的重要性以及结核-HIV共感染的发生率的不断升高，开展贝达喹啉耐药性的常规监测，有计划的确保药物依从性且有效的防止贝达喹啉耐药性结核菌的广泛传播显得尤为重要。

参考文献：

1.Nimmo Camus,Millard James,Brien Kayleen et al. Bedaquiline resistance in drug-resistant tuberculosis HIV co-infected patients.[J] .Eur. Respir. J., 2020.

2.O'Donnell Max R,Padayatchi Nesri,Daftary Amrita et al. Antiretroviral switching and bedaquiline treatment of drug-resistant tuberculosis HIV co-infection.[J] .Lancet HIV, 2019, 6: e201-e204.