Blood Adv：两项3期研究的事后分析，早期复发MM可获益于达雷妥尤单抗

达雷妥尤单抗治疗高危RRMM

高危多发性骨髓瘤（MM）一般指存在细胞遗传学异常，即t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、gain/amp(1q21)和/或del17p，预后较差。但如果患者在初始治疗后早期复发（早期复发的定义不同，主要12、18或4个月内复发），即使不存在细胞遗传学异常，也称为功能性高危，这部分患者预后最差，存在未满足的治疗需求。

在达雷妥尤单抗的 III 期 CASTOR 和 POLLUX 研究中纳入复发难治性MM（RRMM）患者，达雷妥尤单抗分别与硼替佐米和地塞米松 (D-Vd) 或来那度胺和地塞米松 (D-Rd) 联合治疗，较Vd或Rd可改善PFS和OS，包括细胞遗传学高危患者中；此外≥完全缓解率(CR) 和微小残留病 (MRD) 阴性率也更高。

因此学者对CASTOR 和 POLLUX 进行了事后分析，旨在根据一线治疗开始后的进展或复发的时间（早期或晚期复发），在既往接受过1线治疗的患者亚组中对比 D-Vd vs Vd 和D-Rd vs Rd，以确定含达雷妥尤单抗方案在功能性高危MM中的疗效。近日发表于《Blood Advances》。

要点

1、CASTOR/POLLUX 的事后分析显示，无论复发时间如何（早期或晚期复发），达雷妥尤单抗均具有 PFS 和缓解深度获益。

2、该研究结果支持达雷妥尤单抗用于初始治疗后早期复发的功能性高危MM 患者。

研究结果

CASTOR和POLLUX研究均为多中心、随机、开放标签、3期研究，纳入既往治疗≥1线的RRMM患者1:1随机给予D-Vd/Vd（CASTOR）或D-Rd/Rd（POLLUX）治疗。共进行两次分析，分别以24个月和18个月作为早期/晚期复发的分界线；将两个研究内早期复发患者进行合并分析，晚期复发亦合并分析。

患者

汇总 CASTOR/POLLUX 数据集中分别共有240例和290例患者纳入早期复发（<24个月）和晚期复发（≥24个月）亚组。按复发亚组总结的患者基线特征见表1。在截止日期时，早期和晚期复发组内治疗组间 (D-Vd vs Vd；D-Rd vs Rd) 从开始既往治疗至疾病进展/复发的中位时间相似。

疗效

意向治疗人群中 CASTOR 和 POLLUX 的中位随访时间分别为72.6个月和79.7个月。在 CASTOR/POLLUX 汇总人群中，早期复发亚组（<24个月）中达雷妥尤单抗与对照组的中位 PFS 分别为27.9个月和10.0个月 (HR=0.35；P<0.0001)，晚期复发亚组（≥24个月）中分别为51.8个月和14.4个月 (HR=0.35；P<0.0001；图1A)。使用18个月作为复发界值时，达雷妥尤单抗较对照组的 PFS 获益相似：早期复发亚组（<18个月）中，达雷妥尤单抗与对照组的中位 PFS 分别为26.2个月和10.3个月 (HR=0.44；P<0.0001)，晚期复发亚组（≥18个月）中分别为43.7个月和11.8个月 (HR=0.32；P<0.0001)。

在 CASTOR/POLLUX 汇总数据集中，早期复发亚组（<24个月）中达雷妥尤单抗与对照组的中位 OS 分别为65.0个月和38.2个月 (HR=0.62；P=0.0036)，晚期复发亚组（<24个月）中分别为未达到和67.3个月（HR=0.67；P=0.0183；图1B）。使用18个月作为复发界值时，达雷妥尤单抗较对照组的 PFS 获益相似：早期复发亚组（<18个月）中，达雷妥尤单抗与对照组的中位 OS 分别为47.0和38.6个月（HR=0.77；P=0.1839），晚期复发亚组（≥18个月）分别为未达到和59.1个月（HR=0.59；P=0.0003）。

在 CASTOR/POLLUX 汇总人群中，达雷妥尤单抗组早期复发（<24个月；46.3% vs 13.6%；P<0.0001）和晚期复发（≥24个月；57.2% vs 29.8%；P<0.0001）亚组的≥CR率均高于对照组（表2）。在早期复发 (77.7% vs 39.1%；P<0.0001) 和晚期复发 (78.6% vs 58.9%；P=0.0003) 亚组中，达雷妥尤单抗组的≥VGPR 率也高于对照组。无论复发时间如何，达雷妥尤单抗组的 MRD 阴性率（10^-5灵敏度）均高于对照组（早期复发[<24个月]，22.4% vs 2.6%，P<0.0001；晚期复发[≥24个月]，31.5% vs 10.4%，P<0.0001；表2）。当使用18个月截止时间定义早期复发时，达雷妥尤单抗组早期复发和晚期复发亚组的≥CR、≥VGPR和 MRD 阴性（10^-5灵敏度）率也高于对照组。

具体到 CASTOR 研究中，早期复发亚组（<24个月）中，D-Vd与 Vd 的中位 PFS 分别为21.2个月和7.3个月 (HR=0.32；P<0.0001)，晚期复发亚组（≥24个月）中，D-Vd与 Vd 的中位 PFS 分别为33.2个月和8.0个月 (HR=0.20；P<0.0001；图2)。在早期复发（<24个月）和晚期复发（≥24个月）亚组中，D-Vd组的≥CR、≥VGPR和 MRD 阴性（10^-5灵敏度）率均高于 Vd 组（表3）。使用18个月作为复发界值时，D-Vd与 Vd 的疗效与使用24个月复发界值的疗效基本相似。

具体到POLLUX 研究中，早期复发亚组（<24个月）中，D-Rd 组与 Rd 组的中位 PFS 分别为43.7个月和11.8个月 (HR=0.37；P<0.0001)，晚期复发亚组（≥24个月）中 D-Rd 组与 Rd 组的中位 PFS 分别为66.0个月和35.5个月 (HR=0.64；P=0.0351；图3)。在早期复发（<24个月）和晚期复发（≥24个月）亚组中，D-Rd组的≥CR、≥VGPR和 MRD 阴性（10^-5灵敏度）率均高于 Rd 组（表3）。使用18个月复发界值时，D-Rd与 Rd 的疗效与使用24个月复发界值的疗效基本一致。

总结

初始治疗后早期复发的功能性高危 MM 患者结局较差，代表未满足的治疗需求。CASTOR和POLLUX研究的事后分析显示，在既往接受过1线治疗的患者中，无论进展/复发时间（早期或晚期复发）如何，含达雷妥尤单抗的治疗方案与对照组相比均具有 PFS 和缓解深度获益。此外，在合并 CASTOR/POLLUX 人群的早期和晚期复发亚组中，OS均支持含达雷妥尤单抗的治疗方案。

该研究结果结合既往 CASTOR 和 POLLUX 亚组分析显示，含达雷妥尤单抗的治疗方案在高危 RRMM 患者（根据细胞遗传学或早期进展/复发定义）中可维持一致的临床获益。虽然达雷妥尤单抗无法完全克服早期复发的不良预后，但支持在既往接受过1线治疗的 RRMM 患者中使用 D-Vd 或D-Rd，包括在初始治疗后早期进展或复发的功能性高危患者中。

参考文献

Spencer A, et al. Daratumumab in Myeloma Patients With Early or Late Relapse After Initial Therapy: Subgroup Analysis of CASTOR and POLLUX.Blood Adv . 2023 Dec 4:bloodadvances.2023010579. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010579.