Sci Transl Med:癌症疫苗研发理念重大变革!大部分肿瘤特异抗原来自非编码DNA

2018-12-07 佚名 学术经纬

日前,《科学》子刊《Science Translational Medicine》上发表了一篇可谓是“颠覆”癌症疫苗研发理念的重量级论文。来自蒙特利尔大学的一支团队发现,在过去十多年的研究里,我们可能从一开始就找错了方向。

日前,《科学》子刊《Science Translational Medicine》上发表了一篇可谓是“颠覆”癌症疫苗研发理念的重量级论文。来自蒙特利尔大学的一支团队发现,在过去十多年的研究里,我们可能从一开始就找错了方向。

在介绍这项研究前,我们先来看看癌症与免疫系统的关系。我们知道癌症是一种难治的疾病。但归根结底,癌细胞和正常细胞有诸多不同,理论上说是一种异物。而得到激活的免疫系统,能够有效对癌细胞展开攻击。今年夺得诺贝尔生理学或医学奖的免疫疗法,凭借的就是这样一种原理。

但目前获批上市的免疫疗法有一个局限:它们只能对大约20%的患者起效。为了让更多患者从中受益,许多科学家们正在开发新型的免疫疗法,而“癌症疫苗”就是最为热门的领域之一。相信所有人都接种过疫苗——它能让人免于特定疾病的困扰。如果“癌症疫苗”能够问世,岂不是就能对癌症产生免疫力?

理想很美好,然而研发的进展却不容乐观。科学家们发现,淋巴细胞对肿瘤的浸润越充分,其对肿瘤的杀伤力就越强,患者的生存率也就越高。这背后的关键,在于“肿瘤特异抗原”。我们了解到,癌细胞里会存在大量突变,因此在癌细胞的表面,会产生特异的抗原。它们就像是体内的“异物”,能够被免疫系统所识别。

为此,多年以来,科学家们一直把注意力放在癌细胞基因组的编码区,研究由这些突变基因产生的多肽或者蛋白质,能否用于癌症疫苗的研发。

他们失败了。目前,我们看到了不少希望,但希望始终没有变为抗癌的良药。

会不会是我们一开始就找错了方向呢?“编码蛋白质的DNA只占人类基因组的2%,”本研究的通讯作者Claude Perreault教授说道:“剩下的98%被认为是非编码DNA,这正是我们这项工作的重点关注对象。”或许,正是对于2%的执着,才让我们忽略了剩下的98%。

在2种鼠类的癌细胞系,以及7种人类原代肿瘤里,科学家们开发了一种全新的技术方法,能够找到相应的肿瘤特异抗原,并分析其来源。利用这种技术,40种肿瘤特异抗原浮出水面。正如科学家们所猜测的那样,来自非编码DNA的肿瘤特异抗原,占比约为90%!


大部分肿瘤特异性抗原来自非编码区

“利用标准的外显子检测方法,这些肿瘤特异抗原注定会被忽略。”研究人员们在论文里写道。

进一步的分析表明,这些抗原本身未必发生了变异——其背后的DNA可以没有出现突变。但由于细胞的癌变,这些相关区域的表达模式会出现变化。因此,这些抗原能区分癌细胞和正常细胞,且在多种癌症里都普遍存在。

而这些新发现的抗原,在小鼠实验中,取得了令人可喜的抗癌效果。研究人员先给小鼠注射了肿瘤特异的抗原,模拟疫苗的“接种”过程。随后,他们在小鼠体内注射白血病细胞,以求诱发癌症。


一些抗原能让小鼠对特定癌症产生免疫力

“不同的抗原,清除白血病的比例在10%-100%不等,” Perreault教授补充道:“有些抗原能够保护小鼠终生。我们重新注射入的新白血病细胞都没有引发癌症。这表明这些抗原有长期的效果。”

正如研究团队所言,他们希望这一发现能够给癌症疫苗的研发带来新的洞见,并早日在人类身上得到应用。或许未来有一天,预防肝癌、肺癌癌,就像注射牛痘(天花疫苗)一样简单,方便,有效!

原始出处:

Céline M. Laumont,et al.Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens.Science Translational Medicine  05 Dec 2018:Vol. 10, Issue 470, eaau5516.

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